Dieser Artikel ist entnommen aus den Lebenslinien 1/2011 - Seiten 6 bis 9.
Autoren:
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Die cholestatischen Lebererkrankungen gehören nach der nutritivtoxischen und der viral bedingten Leberzirrhose zu den häufigsten Indikationen für eine Lebertransplantation in Deutschland. Der Begriff Cholestase [griech.: Gallenstauung] betont, dass bei diesen Erkrankungen nicht das Leberparenchym selber, sondern die Gallenwege die vom Krankheitsgeschehen primär betroffene anatomische und physiologische Struktur sind.
Die beiden häufigsten cholestatischen Lebererkrankungen sind die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und die primär biliäre Cholangitis (PBC). Für beide Erkrankungen sind die Ursachen der Entstehung noch nicht genau bekannt, sie werden jedoch beide zu den sogenannten Autoimmunerkrankungen der Leber gezählt. Diese sind charakterisiert durch eine krankhafte Reaktion des Immunsystems gegen körpereigene Strukturen, in diesem Fall im Bereich der Gallenwege. Beide Erkrankungen weisen keine strenge Vererbbarkeit auf, ein Zusammentreffen von genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren (z.B. Infektionen) wird angenommen. Dabei bestehen hinsichtlich Prognose, Therapiemöglichkeiten, Begleiterkrankungen und betroffenem Patientenkollektiv bedeutende Unterschiede zwischen beiden Erkrankungen (siehe Tabelle 1). Seltenere cholestatische Lebererkrankungen sind unter anderem verschiedene angeborene Erkrankungen oder die sekundär sklerosierende Cholangitis, die z.B. nach Gallengangsverletzungen, Polytraumen oder Langzeitintensivaufenthalten beobachtet wird.
Gemeinsames Merkmal all dieser Erkrankungen ist eine individuell unterschiedlich ausgeprägte Symptomatik mit Auftreten von Gelbsucht (Ikterus), chronischem Juckreiz (Pruritus) und starker Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue). Im Blut sind erhöhte Werte der sogenannten Cholestaseparameter (Bilirubin, Alkalische Phosphatase, gamma-GT) nachweisbar. Die mangelnde Galleausscheidung kann zu einer eingeschränkten Aufnahme der fettlöslichen Vitamine A, D, E und K mit entsprechenden Vitaminmangelzuständen führen. Im Spätstadium kann die chronische Entzündung der Gallenwege über eine Vernarbung zur biliären Leberzirrhose führen.
Bei der PSC kommt es durch eine chronische Entzündung der in- und außerhalb der Leber gelegenen Gallenwege zu Vernarbungen und Verengungen, wodurch der Galleabfluss behindert wird. Dies begünstigt bakterielle Gallengangsinfektionen (Cholangitis), so dass die Betroffenen bei fortgeschrittener Erkrankung häufig unter rezidivierenden Fieberschüben leiden. Die chronische Entzündung prädestiniert darüber hinaus zur Entstehung von Gallengangskarzinomen, welche bei 8–13% der Patienten im Langzeitverlauf auftreten. Die Erkrankung betrifft überwiegend junge (mittleres Alter bei Erstdiagnose: 40 Jahre) und in über 2/3 der Fälle männliche Patienten. 60–70% der Patienten leiden zusätzlich noch an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (meist Colitis ulcerosa), wobei diese sowohl vor als auch nach Erstmanifestation der PSC auftreten kann. Das Darmkrebsrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa und PSC deutlich erhöht.
Die Diagnose der PSC beruht nach Ausschluss anderer Ursachen, insbesondere der sekundär sklerosierenden Cholangitiden, auf dem Nachweis der erhöhten Cholestaseparameter und der Darstellung der typischen Gallenwegsveränderungen in der ERCP oder MRCP (siehe Kasten und Abbildungen). Die Leberbiopsie zeigt typische konzentrische Fibrosierungen „zwiebelschalenartig“ um die Gallenwege, jedoch kann die Biopsie die Erkrankung nicht sicher ausschließen, da auch bei fortgeschrittener Erkrankung das Lebergewebe an einigen Stellen noch normal aussehen kann.
Eine wirksame medikamentöse Therapie steht bislang nicht zur Verfügung (siehe auch „Aus Wissenschaft und Forschung“, S. 24 in diesem Heft). Ursodesoxycholsäure bessert zwar die Cholestaseparameter und den Ikterus; ein hemmender Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung und damit eine Verbesserung des Langzeitüberlebens konnte für dieses Medikament bislang jedoch nicht nachgewiesen werden. Neue spezifischere Medikamente befinden sich aktuell in der Entwicklung. Die endoskopische Behandlung mittels ERCP stellt eine wichtige Therapieoption dar. Die narbigen Verengungen der Gallenwege können dabei mithilfe von verschiedenen Kathetern oder eines über das Endoskop in die Gallenwege eingeführten Ballons aufgedehnt werden. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, die Strikturen mittels dünner Plastikröhrchen (Stents) zu überbrücken, die mehrere Wochen in der Leber verbleiben können, aber rechtzeitig gewechselt werden müssen. Neben den therapeutischen Maßnahmen können während der ERCP auch Gewebsproben aus den Gallenwegen entnommen werden, um ein Gallengangskarzinom als Ursache der Verengung auszuschließen.
Eine endgültige Heilung der Erkrankung ist nur durch eine Lebertransplantation möglich. Während des Krankheitsverlaufs sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen (Ultraschall, Laboruntersuchungen, MRCP/ ERCP, Darmspiegelung) zur Früherkennung des drohenden Gallenwegskarzinoms oder von Dickdarmkrebs erforderlich.
Die PBC ist eine chronisch-entzündliche Lebererkrankung der kleinen Gallenwege, die vorrangig Frauen im mittleren Alter betrifft (Geschlechtsverhältnis 9 :1 Frauen : Männer). Der Name ist irreführend, da er eine vorhandene Leberzirrhose suggeriert, welche jedoch nur das Endstadium der Erkrankung darstellt. Dies ist historisch bedingt, da früher die Erkrankung meist erst in diesem Stadium erkannt wurde.
(Anmerkung der Redaktion: Der Name wurde 2014 in Primäre biliäre Cholangitis umgeändert).
Die PBC ist häufig mit anderen Autoimmunphänomenen wie z.B. einem Sjögren-Syndrom („Syndrom der trockenen Drüsen“) assoziiert. Klinisch steht meist der Juckreiz im Vordergrund, welcher bei manchen Patienten sehr quälend ist und die Lebensqualität stark beeinträchtigt. Daneben kann eine ausgeprägte Müdigkeit (Fatigue) bestehen. Häufig klagen die Patienten über trockene Augen (sogenanntes Sicca-Syndrom). Das Risiko für die Entwicklung einer Osteoporose und einer Hypercholesterinämie ist bei Patienten mit PBC erhöht.
In der Diagnostik der PBC findet sich eine Erhöhung der Cholestaseparameter (AP, Gamma-GT, Bilirubin), wobei die Bilirubinerhöhung einen prognostischen Stellenwert besitzt. In der Immunelektrophorese ist meist das Immunglobulin vom Typ M erhöht. Wegweisend für diese Erkrankung ist das Vorhandensein von PBCspezifischen antimitochondrialen Antikörpern (AMA, vor allem vom Typ PDH-E2 und BCKD) im Serum. Es gibt allerdings auch Patienten mit typischen Zeichen der Erkrankung, bei denen sich keine AMA, dafür aber oft antinukleäre Antikörper (ANA, vor allem vom Typ anti-Sp100 und anti-gp210) nachweisen lassen. In diesem Fall spricht man von einer AMA-negativen PBC, die ansonsten von Therapie und Prognose her der „typischen“ PBC gleicht. Die Diagnostik der PBC umfasst auch eine Leberbiopsie, in welcher sich typischerweise Gallenwegsläsionen mit granulomatöser Entzündung, lymphozytären Infiltraten und Duktopenie nachweisen lassen. Die Leberbiopsie erlaubt des Weiteren, das Stadium der PBC anhand der Vernarbung (Fibrose) in der Leber einzuschätzen. Inzwischen gibt es auch die Möglichkeit, mittels ultraschallbasierter Verfahren, der sogenannten transienten Elastographie (z.B. FibroscanBildgebende Diagnosemethode, um den Zustand der Leber über die Aussage der Laborwerte hinaus bewerten zu können. ® oder ARFI), ohne Biopsie den Leberfibrosegrad zu bestimmen.
Eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure führt in vielen Fällen zu einer signifikanten Verbesserung der Beschwerden sowie der Laborwerte und verzögert den natürlichen Krankheitsverlauf. Diese Patienten haben dann eine normale Lebenserwartung. Therapieansätze mit Decortin oder anderen Immunsupressiva hatten bislang wenig Erfolg, so dass sie nicht als Standardmedikation eingesetzt werden. Sollte trotz Ursodesoxycholsäure der Juckreiz persistieren, kann eine Therapie mit dem Gallensäurebinder Colestyramin versucht werden. Im Fall von Resorptionsstörungen der fettlöslichen Vitamine sollten diese intramuskulär zugeführt werden. Bei Frühzeichen der Osteoporose sollte eine entsprechende Prophylaxe mit Kalzium undVitamin D erfolgen. Bei Hypercholesterinämie wäre ein Lipidsenker zu diskutieren.
Die Lebertransplantation stellt die einzige kurative Therapieoption bei vielen cholestatischen Lebererkrankungen dar. Patienten mit fortschreitender Erkrankung sollten daher rechtzeitig in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Aktuell erfolgen in Deutschland etwa 10% der Transplantationen bei erwachsenen Patienten aufgrund einer cholestatischen Lebererkrankung. Von besonderer Bedeutung ist die Wahl des richtigen Zeitpunktes zur Transplantation, der bei den cholestatischen Lebererkrankungen zu einem großen Teil nicht durch den MELD-Score widergespiegelt wird.
Bei der PSC sind oft weniger die biliäre Zirrhose mit Leberinsuffizienz als die rezidivierenden Cholangitiden und das Gallengangskarzinom prognosebestimmend. Entsprechend wird die Dringlichkeit der Transplantation durch den seit Ende 2006 zur Organzuteilung eingesetzten MELDScore nur unzureichend abgebildet.
Die Einführung der MELD-basierten Organzuteilung hat so z.B. in der Medizinischen Hochschule Hannover zunächst dazu geführt, dass der Anteil der wegen einer PSC transplantierten Patienten von 19 % vor auf 11 % nach MELD-Einführung gesunken ist. Die Bundesärztekammer hat auf diese Benachteiligung der PSC-Patienten bei der Organzuteilung reagiert und Standard- Ausnahmeregeln (sogenannte Standard Exceptions) eingeführt:
Danach erhalten Patienten zusätzlich zu ihrem MELD-Score Extrapunkte, wenn es innerhalb von sechs Monaten zu mindestens zwei schweren Gallengangsentzündungen (Cholangiosepsis), zu einer Gewichtsabnahme von über 10% innerhalb eines Jahres und/oder zu einer Milzvergrößerung gekommen ist. Patienten, bei denen bereits ein Gallengangskarzinom nachgewiesen wurde, können – wenn dieses lokal begrenzt ist – im Rahmen von Studien ebenfalls Extrapunkte zusätzlich zum MELD-Score erhalten und damit bevorzugt transplantiert werden. In besonderen Fällen erhöhter Dringlichkeit zur Transplantation besteht darüber hinaus die Möglichkeit, bei Eurotransplant eine sogenannte Nicht-Standard-Ausnahme („Non- Standard Exception“) zu beantragen.
Sofern die PBC früh entdeckt wird und ein Ansprechen auf die Therapie mit Ursodesoxycholsäure zu beobachten ist, ist die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Leberzirrhose und somit der Notwendigkeit einer Transplantation gering. Allerdings spricht rund ein Drittel der Patienten auf diese Therapie nicht an.
Bei dieser Patientengruppe kann dann im Endstadium der Erkrankung, also der fortgeschrittenen Leberzirrhose, eine Lebertransplantation sinnvoll und notwendig sein. Somit erfolgt die Indikation zur Transplantation nach Standardkriterien, d.h. der MELD-Score ist entscheidend für die Wartezeit bis zur Transplantation. Nur in seltenen Ausnahmen kann im Rahmen der PBC bei nicht behandelbarem, schwerem Juckreiz auch schon vor dem Stadium der Zirrhose ein Antrag auf bevorzugte Organzuteilung („Non- Standard Exception“) diskutiert werden.
Die Langzeitergebnisse nach Transplantation sind bei cholestatischen Lebererkrankungen – verglichen mit den Virushepatitiden oder der alkoholtoxischen Zirrhose – ausgezeichnet: 1-Jahres-Überlebensraten von > 90 % und 5-JahresÜberlebensraten von > 85 % werden berichtet.
Wie bei allen Lebertransplantationen kann es im Langzeitverlauf zu Infektionen, zu Abstoßungsreaktionen oder zu Komplikationen an den Gallenwegen kommen. Daneben gibt es jedoch auch einige für die cholestatischen Erkrankungen spezifische Komplikationen zu beachten.
Da bei der PSC auch die großen Gallenwege betroffen sind, wird während der Transplantation der Gallengang des Organempfängers entfernt und der Spendergallengang direkt mit einer Dünndarmschlinge verbunden (Hepaticojejunostomie). Dadurch entfällt allerdings die Funktion der Gallengangspapille, die bei Gesunden über einen kleinen Muskel die Galleausscheidung in den Zwölffingerdarm reguliert und einen Rückfluss von Darminhalt in die Gallenwege verhindert.
Eine häufige Komplikation nach einer Lebertransplantation mit Hepaticojejunostomie sind daher fieberhafte Gallenwegsentzündungendurch Darmkeime, die durch die fehlende Ventilfunktion leichter in die Gallenwege gelangen können. Oft ist daher die wiederholte Einnahme von Antibiotika notwendig. Kommt es zu Verengungen der Hepaticojejunostomie, so kann diese entweder durch einen endoskopischen Zugang mittels Ballonenteroskopie oder über eine von außen in die Gallenwege eingebrachte Drainage (PTCD) aufgedehnt werden.
Sind diese Maßnahmen nicht erfolgreich, kann auch eine operative Neuanlage der Hepaticojejunostomie notwendig werden. Da Gallenwegskomplikationen nach Transplantation bei PSC häufiger als bei anderen Patientengruppen (auch solchen mit Hepaticojejunostomie aus anderen Gründen) auftreten, wird von der Möglichkeit eines Rezidivs der PSC nach Transplantation ausgegangen.
Allerdings ist die Unterscheidung des RezidivWiederaufflammen der Erkrankung, hier also Neuentstehung eines Tumors. s der PSC von sekundären Gallengangsveränderungen nach Transplantation kaum möglich, was unterschiedliche Angaben zur Häufigkeit in der Literatur erklärt (zwischen 10 % und 37%). Das PSC- RezidivWiederaufflammen der Erkrankung, hier also Neuentstehung eines Tumors. wie auch sekundäre Gallenwegsveränderungen in Folge von rezidivierenden Cholangitiden, chronischen Abstoßungen oder Durchblutungsstörungen führen dazu, dass bei einem geringen Teil (etwa 6–8 %) der wegen einer PSC transplantierten Patienten im Langzeitverlauf eine Retransplantation erforderlich wird.
Unabhängig von der Funktion des Transplantats bleibt das erhöhte Karzinomrisiko, insbesondere für das Kolonkarzinom, auch nach Transplantation bei Patienten mit PSC weiterhin bestehen und steigt unter Immunsuppression möglicherweise noch. Dies erfordert regelmäßige Kontrolluntersuchungen, wie z.B. die jährliche Vorsorgekoloskopie bei gleichzeitig bestehender Colitis ulcerosa.
Das Überleben der Patienten nach Transplantation bei PBC ist exzellent. Im Gegensatz zur PSC sind bei der PBC die großen Gallenwege nicht von der Erkrankung betroffen. Daher ist im Rahmen der Lebertransplantation auch nicht der Ersatz der eigenen großen Gallenwege durch die Verbindung mit einer Dünndarmschlinge (Hepaticojejunostomie) notwendig.
Bei der PBC kommt es in rund 25% der Patienten zu einem RezidivWiederaufflammen der Erkrankung, hier also Neuentstehung eines Tumors. der Grunderkrankung nach Lebertransplantation. Diese wird durch den Nachweis der typischen histologischen Veränderungen in der Transplantatleber diagnostiziert. Meist sind allerdings nur milde Verläufe des PBC- RezidivWiederaufflammen der Erkrankung, hier also Neuentstehung eines Tumors. s zu beobachten. Eine Immunsuppression mit Glucocorticoiden (Decortin H) und Cyclosporin A scheint zudem einen günstigen Einfluss auf die RezidivWiederaufflammen der Erkrankung, hier also Neuentstehung eines Tumors. rate auszuüben. Eine Retransplantation aufgrund eines PBC- RezidivWiederaufflammen der Erkrankung, hier also Neuentstehung eines Tumors. s im Transplantat ist daher nur selten notwendig.
Chronisch-cholestatische Lebererkrankungen wie die PSC und die PBC sind relativ häufige Indikationen zur Lebertransplantation in Deutschland. Während bei der PSC Komplikationen im Bereich der Gallenwege fast immer im Verlauf eine Transplantation erforderlich machen, kann diese bei der PBC inzwischen häufig vermieden werden, sofern frühzeitig die Therapie mit Ursodesoxycholsäure eingeleitet wird. Beide Erkrankungen weisen nach Transplantation eine sehr gute Überlebensrate auf, wobei für die PSC einige Besonderheiten (z.B. Überwachungsprotokolle mit Vorsorge-Koloskopie) gelten.
ERCP
Im Zwölffingerdarm münden über die sogenannte Papille sowohl der Gallengang als auch der Bauchspeicheldrüsengang. Bei der endoskopischen retrograden Cholangio- Pankreatikographie (ERCP) wird ein Endoskop mit Seitblickoptik in den Zwölffingerdarm vorgeschoben. Über das Endoskop wird dann ein dünner Katheter in die Papille eingeführt.
Nach Einspritzen von Kontrastmittel in die Gallenwege können diese unter Röntgendurchleuchtung dargestellt und so Gallengangssteine oder Verengungen sichtbar gemacht werden. Nach Erweiterung der Papillenöffnung durch einen kleinen, über das Endoskop erfolgten Schnitt (Papillotomie) können auch verschiedene Instrumente für diagnostische und therapeutische Maßnahmen in die Gallenwege vorgeschoben werden.
Dies ermöglicht z.B. die Steinzertrümmerung oder das Aufdehnen von Engstellen (Stenosen) sowie die Biopsieentnahme oder die Beurteilung der Gallengangswand mit einer kleinen Kamera (Cholangioskopie) oder mit einer Ultraschallsonde (intraduktaler Ultraschall). Risiken der Untersuchung sind vor allem die Bauchspeicheldrüsenentzündung oder eine Gallenwegsentzündung.
MRCP
Die Magnetresonanz- oder auch Kernspintomographie ist ein Verfahren, bei dem ohne Röntgenstrahlung, aber mit Hilfe eines starken Magneten Schnittbilder aus dem Körper erzeugt werden. Bei der Magnetresonanz- Cholangio-Pankreatikographie (MRCP) werden durch ein spezielles Kontrastmittel selektiv die Gallenwege und der Bauchspeicheldrüsengang dargestellt. Nachteile im Vergleich zur ERCP sind, dass keine therapeutischen Maßnahmen durchgeführt und keine Gewebeproben entnommen werden können. Außerdem können Patienten mit Herzschrittmacher oder bestimmten Metallimplantaten nicht mittels MRCP untersucht werden.
Lebertransplantierte Deutschland e.V.
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