Fettleber (NALFD / NASH)

In letzter Zeit ist der Fettleber – auf Englisch Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) vermehrt Beachtung geschenkt worden. Diese gesteigerte Aufmerksamkeit für eine schon lange bekannte Erkrankung hängt zum einen damit zusammen, dass häufige andere Lebererkrankungen, wie z. B. die Hepatitis-C-Virus-Infektion, mittlerweile sehr gut heilbar geworden sind, und damit nicht mehr im Fokus von Wissenschaft und Öffentlichkeit stehen. Andererseits nimmt die Häufigkeit der NAFLD mit ausgeprägten regionalen Unterschieden deutlich zu. Dieser Anstieg ist zwar eng mit unserem Lebensstil, also Art und Menge der Ernährung sowie dem Ausmaß der körperlichen Betätigung, verknüpft, aber auch schlanke und sportliche Menschen können an einer NAFLD erkranken. Es wird angenommen, dass bei etwa jedem 4. Mensch in Europa eine Fettlebererkrankung vorliegt, was dem weltweiten Durchschnitt entspricht. Während die Häufigkeit der NAFLD in Nordamerika nur wenig höher als in Europa ist, ist sie in Afrika selten, besonders häufig aber in Südamerika und dem mittleren Osten. Aus den USA wurde schon vor einigen Jahren berichtet, dass die NAFLD der dritthäufigste Anlass für eine Lebertransplantation geworden ist, damals noch vor der mittlerweile deutlich rückläufigen Hepatitis-C-Virusinfektion und der Alkohol-assoziierten Lebererkrankung. Die Häufigkeit der NAFLD steigt mit dem Lebensalter an. Regelmäßig ist das Auftreten einer NAFLD mit Übergewicht und Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus oder Fettstoffwechselstörungen einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie verknüpft.

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan, in dem die Nährstoffe aus dem Darm verarbeitet werden, bevor sie in andere Organe gelangen. Auch speichert die Leber viele Nährstoffe. Von daher hat die Leber auch sowohl die Fähigkeit und Aufgabe, Fett zu speichern. Je nach Ernährungsweise, Energieverbrauch und genetischer Veranlagung speichert die Leber mehr oder weniger Fett. Eine übermäßige Ansammlung von Fett in der Leber wird vor allem dann zu einer Krankheit, wenn sie mit einer Entzündungsreaktion und mit einer schleichenden Schädigung der Leberzellen einhergeht. Dann spricht man von der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), die somit eine Untergruppe der NALFD darstellt. Es sind verschiedene Mechanismen entdeckt worden, über die Fettsäuren in der Leber eine Entzündungsreaktion auslösen können. Unklar ist allerdings noch weitgehend, wann diese Mechanismen aktiviert werden. Denn auffällig ist, dass davon nur ein Teil der Patienten mit NAFLD betroffen sind. Wie hoch der Anteil ist, ist nicht klar – je nach Betrachtungsweise handelt es sich um ein Drittel der Patienten. Neben anderen Risikofaktoren, z. B. die Höhe des Alkohol-Konsums, spielt vermutlich die genetische Veranlagung eines Menschen dafür eine große Rolle. Die wichtigste genetische Variante, die zur Fettlebererkrankung beiträgt, liegt im PNPLA3 (Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3)-Gen, wobei die genaue funktionelle Auswirkung dieser Mutation noch nicht vollständig verstanden ist.

Von einer Fettleber spricht man, wenn der Fettgehalt der Leber mehr als 5% beträgt. Die Quantifizierung des Fettgehaltes der Leber kann mit verschiedenen diagnostischen Methoden erfolgen, wovon die Leberbiopsie die höchsten Risiken, aber auch die höchste Genauigkeit aufweist. Im klinischen Alltag fällt eine Fettleber meist schon im Ultraschall auf, ohne dass damit aber eine genaue Quantifizierung möglich wäre. Eine Messung des Fettgehalts der Leber kann auch mittels einer speziellen Ultraschall-Methode, dem controlled attenuation parameter (CAP) oder mittels MRT durchgeführt werden. Bevor die Diagnose einer eigenständigen Fettleber-Erkrankung gestellt wird, ist es wichtig, andere Erkrankungen, die zu einer erhöhten Fetteinlagerung führen können, auszuschließen. Die häufigste Ursache ist regelmäßiger Alkoholkonsum, wobei ein Konsum von bis zu 20g reinem Alkohol / Tag für Männer und 10g / Tag für Frauen als unkritisch gilt. Diese Menge entspricht ungefähr 0,5l Bier bzw.0,25l Bier oder etwas mehr als 150 ml (einem Achtelliter) bzw. 0,075ml Wein. Wahrscheinlich kann auch ein regelmäßiger Alkoholkonsum unterhalb dieser Grenzen für anfällige Personen schädlich sein. Wichtige Ursachen einer Fettleber sind andere Lebererkrankungen: eine chronische Hepatitis-C-Virusinfektion, vor allem mit Genotyp 3; der M. Wilson, eine seltene genetische bedingte Störung im Kupferstoffwechsel; die Hämochromatose, eine genetisch bedingte Eisen-Stoffwechselerkrankung; Erkrankungen des Darmes, vor allem die Zöliakie und ein Kurzdarmsyndrom; hormonelle Ursachen wie eine Schilddrüsenunterfunktion sowie seltene genetische Störungen im Stoffwechsel. Auch können ein ausgeprägter rascher Gewichtsverlust, z. B. nach einer bariatrischen Operation, oder eine intravenöse Ernährung zu einer Fettleber führen. Sollte eine Fettleber neu während einer Schwangerschaft entstehen, muss dringend ausgeschlossen werden, dass sich dahinter eine Komplikation der Schwangerschaft verbirgt. Wichtig ist auch, dass eine Reihe von Medikamenten eine Fettleber auslösen oder verstärken kann. Dann muss abgewogen werden, ob eine Fortsetzung der Medikation oder eine Umstellung der bessere Weg sind. Grundsätzlich muss auch bedacht werden, dass es auf Grund der Häufigkeit der NAFLD auch möglich ist, dass zwei unabhängige Lebererkrankungen vorliegen, so dass erhöhte laborchemische Leberparameter nicht unbedingt auf die NAFLD zurückzuführen sein müssen, sondern auch Ausdruck einer zusätzlich vorliegenden anderen Erkrankung, z. B. einer autoimmunen Lebererkrankung, sein können.

Eine Herausforderung ist es in der klinischen Praxis, diejenigen Patienten mit NAFLD zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberzirrhose oder ein hepatozelluläres Karzinom als Folgeerkrankungen zu entwickeln. Das sind vor allem diejenigen Patienten, die nicht nur eine vermehrte Fetteinlagerung in der Leber aufweisen, sondern eine damit einhergehende Entzündungsreaktion mit Leberschädigung, also eine NASH. Die einzige genaue Möglichkeit, diese Patienten zu erkennen, bietet die Leberbiopsie, durch die ein winziges Stück Lebergewebe für die Untersuchung unter dem Mikroskop gewonnen wird. Allerdings ist die Leberbiopsie ein Eingriff, der selten auch mit schweren Komplikationen einhergehen kann, so dass in den meisten Fällen für den Patienten nicht sinnvoll ist, dieses Risiko einzugehen. Die Leberbiopsie wird dann durchgeführt, wenn der hochgradige Verdacht auf eine schwere Leberschädigung besteht oder nur dadurch das Vorliegen anderer möglicher Lebererkrankungen abgeklärt werden können. Für die Mehrzahl der Patienten stellen die ärztliche Untersuchung, die Bestimmung der laborchemischen Leberparameter und der Ultraschall der Leber die wesentlichen diagnostischen Maßnahmen dar. Zudem kann der NAFLD-Fibrosis-Score (NFS) aus Alter, Body-Mass-Index (BMI) sowie den im Blut bestimmten Werten von Glukose, Blutplättchen/Thrombozyten, Albumin, Aspartat-Aminotransferase (AST/GOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/GPT) z. B. online auf nafldscore.com berechnet werden. Bei auffälligen Werten des NFS sollten ggf. weitere Untersuchungen, wie die Messung der Lebersteifigkeit, erfolgen. Sollten sich aus den genannten Untersuchungen der Verdacht auf eine fortgeschrittene chronische Lebererkrankung ergeben, sind weitere Maßnahmen, z. B. eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und eine endoskopische Untersuchung von Speiseröhre und Magen, eine Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD), ins Auge zu fassen.

Die weitere Betreuung von Patienten mit NAFLD hat drei Ziele: die oft begleitenden Stoffwechselerkrankungen möglichst gut einzustellen, um deren möglichen Folgeerscheinungen wie Herzinfarkte, Schlaganfälle, Nieren- und Nervenschäden zu verhindern. Zweitens wird versucht, eine fortschreitende Leberschädigung zu verhindern und drittens sollen lebensbedrohliche Folgeerscheinungen einer fortgeschrittenen Lebererkrankung wie das Auftreten von venösen Umgehungskreisläufen in der Speiseröhre (Ösophagusvarizen) oder das hepatozelluläre Karzinom (HCC) so früh durch Vorsorgeuntersuchungen erkannt werden, dass eine effektive Behandlung möglich ist.

Für die Behandlung der NAFLD ist zunächst eine Gewichtsreduktion sinnvoll, wobei es nicht unbedingt notwendig ist, Normalgewicht zu erreichen. Auch eine Gewichtsabnahme um 5 – 10% führt in der Regel zu einem Rückgang der Fettleber und der NASH. Die Gewichtsabnahme wird am besten erreicht, in dem ungesunde Ernährungsgewohnheiten abgestellt, die Kalorienaufnahme reduziert und die körperliche Aktivität erhöht werden. Alkoholkonsum oberhalb der weiter oben angegebenen Grenzen muss auf jeden Fall unterbleiben; insgesamt sollte der Genuss alkoholischer Getränke auf ein Mindestmaß reduziert werden. Auch stark Zucker- und Fruktose-haltige Getränke sollten gemieden werden. Der Konsum von mindestens zwei Kaffee-Tassen pro Tag wirkt sich hingegen höchstwahrscheinlich positiv aus. Auch um Folgeschäden durch die meist zu Grunde liegenden Stoffwechselerkrankungen zu vermindern, ist es wichtig, nicht zu rauchen. Störungen des Blutzuckerstoffwechsels wie Diabetes mellitus Typ 2 oder erhöhte Blutfette sollten entsprechend der Empfehlungen für diese Erkrankungen behandelt werden, sofern sie nach Umstellung des Lebensstiles weiter bestehen. Falls ein ausgeprägtes Übergewicht mit einem BMI von mindestens 35 kg/m² trotz intensiver Versuche, den Lebensstil zu ändern, bestehen bleibt, kann eine bariatrische Operation erwogen werden.

Vorsorgeuntersuchungen zur Früherkennung von Komplikationen der Leber sind neben der ärztlichen Untersuchung und Blutentnahme bei fortgeschrittener Leberfibrose bzw. Zirrhose ein halbjährlicher Ultraschall der Leber und, je nach individuellem Befund, 1 – 3 jährliche Ösophago-Gastro-Duodenoskopien.

Spezielle Medikamente sind zur Behandlung der NAFLD bisher in Deutschland noch nicht zugelassen, da für keine der Substanzen ein ausreichender Nachweis des Nutzens vorliegt. Viele Wirkstoffe sind aber in der Diskussion: Metformin, das zur Behandlung eines zugleich vorliegenden Diabetes mellitus verwendet werden kann, kann zwar die laborchemischen Leberparameter verbessern, nicht aber die mikroskopisch erkennbaren Leber­veränder­ung­en. Pioglitazon, ein weiteres Medikament, dass zur Behandlung von Diabetes mellitus zugelassen ist, scheint bei NASH wirksam zu sein, weist aber auch schwere Nebenwirkungen auf, so dass es auch zur Behandlung des Diabetes mellitus nur selten eingesetzt wird. Ein weiterer, möglicherweise effektiver Ansatz ist die Gabe von GLP-1 (Glukagon-like peptide 1)-Antagonisten, wobei auch deren Wirksamkeit auch noch nicht ausreichend gesichert ist. Obwohl schon lange in der Diskussion, hat sich die Behandlung mit Vitamin E nicht durchsetzen können. Weitere Kandidaten, die für andere Indikationen schon zugelassen sind und möglicherweise in der Zukunft eine Therapie der NAFLD darstellen könnten, sind die zur Diabetes-Behandlung eingesetzten SGLT-2 (Sodium-Glucose-Cotransporter 2)-Inhibitoren) und die Obeticholsäure, die bei der schwer behandelbaren primären biliären Cholangitis (PBC) eingesetzt wird. Intensiv wird auch an neuen Substanzen zur Behandlung der NAFLD bzw. der NASH geforscht, wobei zahlreiche Medikamente schon in großen Studien getestet werden. Diese umfassen unter anderem Elafibranor, einen PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) α/δ Agonisten, Cenicriviroc, einen CCR (C-C chemokine receptor) 2/5 Agonisten, Aramchol, eine künstliche Kombination einer Fettsäure und eines Gallesalzes und Resmetirom, einen THR (thyroid hormone receptor)-β Agonisten. Zusammenfassend gibt es also bisher keine für den Einsatz im klinischen Alltag zugelassene Substanz zur Behandlung der NAFLD, es steht aber zu erwarten, dass sich dies in den kommenden Jahren ändern wird.

Im Rahmen der Zunahme von NAFLD und NASH gibt es auch immer mehr Menschen, die wegen dieser Erkrankung eine Lebertransplantation erhalten. Wenn bei den Patienten ein ausgeprägtes Übergewicht vorliegt, ist möglicherweise die Operation technisch schwieriger und kann sich die Erholungszeit nach der Transplantation verlängern. Eine allgemeingültige Obergrenze des Körpergewichtes, bis zu der eine Lebertransplantation noch möglich ist, gibt es aber nicht. Eine Reduktion des Übergewichtes vor Lebertransplantation durch Diät und körperliche Bewegung ist sinnvoll. Ob bestimmte bariatrische Operationen vor Leber­transplantation günstig oder ungünstig sind, ist noch nicht geklärt. Wichtig ist, dass bei vielen Patienten vor Lebertransplantation ein Mangel an Muskelgewebe vorliegt, was prognostisch ungünstig ist. Deshalb ist es auch bei übergewichtigen Patienten vor Lebertransplantation wichtig, nicht nur die Muskelkraft durch gezieltes Training zu erhalten, sondern auch eine Unterernährung zu vermeiden.

Bedeutsam ist, dass die NAFLD fast immer Ausdruck einer systemischen Erkrankung ist, bei der die Lebertransplantation zwar die Auswirkungen an der Leber beseitigt und dadurch das Überleben und die Lebensqualität entscheidend verbessern kann, aber in der Regel weder die Stoffwechselerkrankung als solche heilt noch die Folgeschäden dieser Erkrankung an anderen Organen oder Geweben, z. B. den Gefäßen, beseitigen kann. Das ist ein grundsätzlicher Unterschied zu Lebertransplantation für die meisten anderen Indikationen, bei denen die wesentlichen Erkrankungsfolgen überwiegend auf die Leber beschränkt sind. Deshalb müssen die Herzfunktion und die Herzkranzgefäße vor Lebertransplantation bei Patienten mit NAFLD und NASH besonders aufmerksam untersucht werden.

Nichtsdestotrotz weist die Lebertransplantation auch bei Patienten mit NAFLD / NASH keine schlechteren oder nur geringfügig schlechtere Erfolge auf, als bei Patienten mit anderen Lebererkrankungen. Zwar entwickeln Patienten mit NAFLD / NASH nach Leber­transplantation häufig wieder eine zu hohe Fetteinlagerung in der transplantierten Leber, allerdings ohne, dass es bei der Mehrzahl der Patienten zu Zeichen der strukturellen Leberschädigung kommt. Eine nach Transplantation auftretende NASH scheint allerdings rascher zu einer Leberschädigung zu führen als bei nicht transplantierten Patienten. Insgesamt gibt es bisher keine Daten, dass Patienten, die nach Lebertransplantation eine NAFLD entwickeln, generell eine schlechtere Prognose haben.

Die Diagnose einer NAFLD nach Lebertransplantation kann mittels Ultraschall oder MRT erfolgen. Andere Methoden, die bei nicht transplantierten Patienten eingesetzt werden, wie bestimmte Scores sind nach Transplantation weniger zuverlässig oder noch nicht ausreichend untersucht. Damit bleibt die Leberbiopsie die einzige zuverlässige diagnostische Methode, wenn der Verdacht auf eine Leberschädigung durch Fetteinlagerung besteht. Andere Ursachen von Fetteinlagerungen mit zunehmender Leberschädigung, z. B. Alkoholkonsum, sollten gesucht und behandelt bzw. beseitigt werden.

Wichtig ist es bei NAFLD/NASH, gerade nach der Lebertransplantation auf einen gesunden Lebensstil zu achten, da die gängigen Immunsuppressiva Fettstoffwechselstörungen und einen Diabetes mellitus verstärken bzw. auslösen können. Falls nicht vor der Transplantation Untergewicht bestand, sollte eine Gewichtszunahme vermieden werden. Bei Übergewicht sollte eine Gewichtsabnahme von 7 – 10% angestrebt werden. Kaffeekonsum ist bei Patienten mit NASH auch nach Lebertransplantation empfehlenswert. Die Stoffwechsel­störungen sowie der Blutdruck sollten auch mit Hilfe von Medikamenten möglichst gut eingestellt werden, wobei auf Wechselwirkungen mit der Immunsuppression geachtet werden muss. Unter Umständen sind auch eine Umstellung bzw. eine vorsichtige Dosisreduktion der Immunsuppression nützlich. Es gibt keine spezifischen Medikamente, die zur Behandlung einer NAFLD/NASH nach Transplantation erwiesenermaßen nützlich sind.

Zusammengefasst nimmt die Häufigkeit der Fettlebererkrankung zu. Sie kann zu einer Leberzirrhose bzw. einem hepatozellulären Karzinom führen und dann Anlass für eine Lebertransplantation sein. Im Gegensatz zu den meisten anderen Lebererkrankungen stehen die systemischen Stoffwechselstörungen als Ursache und für die Behandlung im Vordergrund. Das ermöglicht einem aber auch, durch eine gesunde, ausgewogene Ernährung und regelmäßige körperliche Betätigung der Erkrankung bzw. einer Verschlechterung einer schon bestehenden NAFLD / NASH effektiv vorzubeugen.

Veröffentlicht: 24.04.2020

PD Dr. med. Philipp Lutz und
Prof. Dr. med. Christian P. Strassburg
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Bonn
Venusberg-Campus 1, Gebäude 26
D- 53127 Bonn