Wenn dieser Prozess jahrzehntelang dauert, führt er graduell zur Vernarbung der Leber (Leberfibrose) bis hin zur Leberzirrhose (kompletter Leberumbau) und/oder zum Leberkrebs (Abbildung 2). Zusätzlich hinterlegt das Virus immer eine „Kopie“ seiner Erbsubstanz im Zellkern der Leberzelle (sogenannte cccDNA, s.Abbildung 3), wo sie vom Abwehrsystem nicht erkannt werden kann, auch wenn die HBV-Infektion ausgeheilt ist (keine Virusbausteine im Blut nachweisbar).

Nach Kontakt mit dem Hepatitis B-Virus findet eine Infektion statt, sofern die Viruslast ausreichend hoch ist (meistens im Millionenbereich). Diese Phase ist als akute Infektion bekannt und verläuft meistens ohne Beschwerden. Das ist der Grund, warum infizierte Personen häufig die Infektion nicht bemerken. In 1/3 der Fälle kommt es zu unspezifischen Beschwerden, wie Appetitlosigkeit, Bauch-/Gelenkschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Fieber. Später kann ggf. ein Ikterus auftreten (Gelbfärbung der Augen und der Haut), dabei verfärbt sich der Urin dunkel. Sehr selten (ca. 1% der Fälle) kann es jedoch zu einer fulminanten Hepatitis kommen mit Leberfunktionsausfall, so dass eine Lebertransplantation erforderlich wird. Bekämpft das Abwehrsystem die akute Infektion, führt dies zu einer funktionellen Ausheilung mit Bildung von schützenden Antikörpern, die spezifisch gegen das Virus sind (anti-HBs). Wenn allerdings die Infektion länger als 6 Monate persistiert, spricht man von einer chronischen HBV-Infektion. Wenn die Infektion im erwachsenen Alter stattfindet, heilt eine akute Infektion in ca. 90% der Fälle aus und nur ca. 10% der Fälle geht in eine chronische Infektion über. Anders ist es bei den Säuglingen und den Kleinkindern. Hier entwickelt sich sehr häufig (bis zu 90%) eine chronische Infektion.

Phasen der chronischen Infektion

Im chronischen Verlauf der HBV Infektion kann man verschiedene Phasen unterscheiden je nachdem, ob eine Hepatitis (Leberentzündung) vorliegt und ob das HBe-Antigen im Blut nachweisbar ist (Abbildung 4).

•    HBe-Antigen-positive chronische HBV-Infektion (auch als immuntolerante Phase bekannt): In dieser Phase ist das HBe-Antigen im Blut nachweisbar und die Viren vermehren sich sehr schnell (HBV-DNA sehr hoch, meist > 1 Millionen IU/ml) aber die Entzündungsaktivität in der Leber ist eher gering und die Leberwerte, z.B. ALT, normwertig. Diese Phase ist häufiger bei Patienten, die sich im Rahmen der Geburt infiziert haben. Die Patienten in dieser Phase sind hoch infektiös.
•    HBe-Antigen-positive chronische Hepatitis B: Wenn das HBe-Antigen positiv ist und gleichzeitig die Entzündungsaktivität in der Leber hoch, spricht man dann von einer HBe-Antigen-positiven chronischen Hepatitis. Die Leberwerte sind ebenfalls erhöht als Zeichen der erhöhten Entzündungsaktivität und die HBV-DNA ist hoch, meist über 100.000 IU/ml.
•    HBe-Antigen-negative chronische Hepatitis B: Im Verlauf der chronischen HBV-Infektion kann das HBe-Antigen verschwinden und es bilden sich Antikörper dagegen (anti-HBe). In dieser Phase ist die Entzündungsaktivität in der Leber weiterhin hoch. Die HBV-DNA liegt regelhaft über 2000 IU/ml, meist über 10.000 IU/ml, ist allerdings nicht so hoch wie bei den HBe-Antigen-positiven Patienten. Es gibt auch die HBeAg-negative Hepatitis mit intermittierender Aktivität, die nicht so einfach zu diagnostizieren ist. Bei diesen Patienten können die Leberwerte aber auch die HBV DNA über einen längeren Zeitraum normal bzw. sehr niedrig sein wie bei der HBe-Antigen-negativen HBV-Infektion (früher inaktiver Trägerstatus genannt, s. unten). Diese Phasen niedriger Aktivität werden von Schüben unterbrochen mit Anstieg der Leberwerte und der HBV-DNA. Es ist deshalb immer wichtig, die Aktivitätsmarker der Hepatitis B (Leberwerte und HBV-DNA) im Verlauf der Infektion alle 3-6 Monate zu kontrollieren.
•    HBe-Antigen-negative chronische HBV-Infektion: Wenn die Entzündungsaktivität in der Leber gering ist und das HBe-Antigen nicht mehr nachweisbar, spricht man von einer HBe-Antigen-negativen chronischen HBV-Infektion (früher als inaktiver Träger-Status bekannt). Die HBV-DNA ist dabei nicht wesentlich erhöht (< 2000 IU/ml) und manchmal sogar negativ. In dieser Phase kann es im Verlauf zur einen spontanen Ausheilung kommen (HBs-Antigen und HBV-DNA verschwinden, es bilden sich Anti-HBs-Antikörper). Aber auch Reaktivierungen mit Anstieg der HBV-DNA > 2000 IU/ml mit oder ohne Anstieg der Leberwerte sind im Verlauf der Infektion möglich.
•    HBs-Antigen-negative Phase (Zustand nach HBV infektion): In dieser Phase ist das HBs-Antigen nicht mehr nachweisbar und es können Antikörper dagegen vorliegen (anti-HBs). Die HBV-DNA ist meistens auch nicht mehr nachweisbar.

Der natürliche Verlauf der chronischen HBV-Infektion (wenn also die Infektion unbehandelt bleibt) ist oft sehr variabel. So kann eine hoch-replikative Erkrankung spontan in eine niedrig-replikative Infektion oder eine Infektion mit hoher Entzündungsaktivität in eine inaktive Erkrankungsphase übergehen und umgekehrt können Infektionen, die über Jahre inaktiv waren, reaktivieren (HBV-DNA und Entzündungsaktivität steigen wieder). Der Übergang von der einen Phase in die andere kann also sehr unterschiedlich unter den Patienten sein und dies hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z.B. das Abwehrsystem der infizierten Person oder die Viruseigenschaften (u.a. Genotyp). Das Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose oder Leberkrebs nimmt im Verlauf der Erkrankung zu und je höher die Viruslast, desto höher das Zirrhose- und Krebs- Risiko.

Reaktivierung

Eine HBV-Infektion kann in ca. 90% der Fälle nach einer akuten Infektion oder auch im Verlauf einer HBe-Antigen-negativen chonischen Infektion (s. Phasen der chronischen HBV-Infektion), meistens dann nach vielen Jahren, ausheilen, d.h. das HBs-Antigen und die HBV-DNA sind im Blut nicht mehr nachweisbar und es besteht keine Gefahr für eine weitere Leberschädigung durch die Viren. Man spricht allerdings von einer funktionellen Ausheilung, da das Virus immer die „Kopie“ seiner Erbsubstanz, cccDNA, im Zellkern der Leberzelle hinterlegt (Abbildung 3), wo sie vom Abwehrsystem nicht erkannt und somit nicht „entfernt“ werden kann. Wenn also das Abwehrsystem des Patienten in einem späteren Zeitpunkt unterdrückt wird, wie zum Beispiel im Rahmen einer Chemotherapie oder anderen immunsuppressiven Therapie, kann das Virus reaktivieren. Eine solche Reaktivierung verläuft oft sehr schwer. Es ist daher erfordelich vor jeder immunsuppressiven Therapie immer eine Untersuchung auf HBV-Infektion durchzuführen.

Um die Krankheitsaktivität und das Krankheitsstadium weiter zu bestimmen, sind zusätzliche Untersuchungen notwendig. Die Höhe der Leberwerte (Transaminasen, ALT/AST) gibt eine Information über das Ausmaß der Entzündungsaktivität in der Leber. Ferner ist die Durchführung einer Ultraschalluntersuchung der Leber wichtig, die in Kombination mit einer Elastographie (Messung der Lebersteifigkeit, z.B. mit Fibroscan©) eine indirekte Abschätzung des Schwergrades der Leberschädigung (Fibrosestadium, Zeichen des Leberumbaus) ermöglicht. Auch Raumforderungen in der Leber können mittels Ultraschall detektiert werden. Eine Leberbiopsie kann in unklaren Situationen notwendig sein, um das Erkrankungsstadium zu beurteilen und die Indikation für eine antivirale Therapie zu prüfen. Außerdem sollte sich jeder Patient mit einer chronischen HBV-Infektion in der Behandlung eines Leberspezialisten (Hepatologen) mit regelmäßigen Kontrollen befinden. Zusätzlich ist bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion die Untersuchung auf eventuelle Koinfektionen, z.B. mit Hepatitis–D-Virus, HIV und Hepatitis–C-Virus, erforderlich.

Für die Behandlung einer HBV-Infektion stehen aktuell zwei Medikamentenklassen zur Verfügung:

1.    Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga
Diese Wirkstoffe (Lamivudin, Adefovir, Telbivudin, Entecavir und Tenofovir) hemmen direkt die Virusvermehrung und führen so zu einer Verbesserung der Leberentzündung und damit zur deutlichen Senkung des Risikos für Leberzirrhose und Leberkrebs. Außerdem kann sich unter einer solchen Therapie die Leberfibrose zurückbilden. Da die Viren allerdings anfangen, sich wieder zu vermehren, sobald die Therapie unterbrochen wird, muss eine Behandlung mit einer diesen Substanzen meistens lebenslang durchgeführt werden. Diese Substanzen werden als Tabletten täglich eingenommen. Die Therapie wird generell sehr gut vertragen, Nebenwirkungen sind ausgesprochen selten. Bei der Langzeittherapie mit den Substanzen Lamivudin, Adefovir und Telbivudin kann die Entwicklung von Medikamentenresistenzen ein Problem darstellen, d.h. die Medikamente können aufgrund von Virusmutationen nicht mehr wirken. Resistenzentwicklungen unter Entecavir und Tenofovir sind jedoch äußerst selten. Seit Kurzem ist die Substanz Tenofovir in einer anderen Form verfügbar, so dass eine niedrigere Dosis erforderlich ist, die wiederum mit noch wenigeren Nebenwirkungen assoziiert ist.

2.    Pegyliertes Interferon alfa
Das Prinzip einer Therapie mit dieser Substanz ist die Anregung des Immunsystems, damit dieses effektiver gegen das Virus kämpft. So kann z.B. bei einer HBe-Antigen-positiven Infektion eine Stabilisierung der Erkrankung mit Verlust von HBe-Antigen und Bildung von anti-HBe Antikörpern erreicht werden. Das Medikament wird einmal wöchentlich gespritzt für eine Therapiedauer von 48 Wochen. Diese Therapie kann jedem Patienten ohne fortgeschrittene HBV-Erkrankung angeboten werden. Allerdings treten hierunter häufig Nebenwirkungen auf, wie grippeähnliche Symptome, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen und selten auch Autoimmunerkrankungen.
Idealerweise wäre das Therapieziel die Ausheilung der chronischen Infektion mit Verlust von HBs-Antigen und Bildung von anti-HBs-Antikörpern. Dies wird allerdings mit den oben genannten Therapien nur selten erreicht (<10% der Fälle). In den letzten Jahren ist die Entwicklung neuer Medikamente für die Behandlung der chronischen HBV-Infektion Gegenstand intensiver Forschung. Dabei werden Therapieansätze untersucht, die verschiedene Stadien des HBV-Lebenszyklus angreifen (z.B. Hemmung der Aufnahme des HBV in die Leberzelle oder Hemmung des Zusammenbaus und der Ausschleusung von den Hepatitis B-Viruspartikeln) , sowie therapeutische Impfungen und Substanzen, die das natürliche Abwehrsystem anregen (z.B. sogenannte Toll-like Rezeptor-Agonisten). Außerdem wurden zuletzt verschiedene Kombinationstherapien aus pegyliertem Interferon und Nukleosid-/Nukleotidanaloga intensiv untersucht. Viele dieser therapeutischen Ansätze zeigten bisher zunächst vielversprechende Ergebnisse, welche jedoch weiter in zusätzlichen Studien untersucht werden müssen, bevor diese in der klinischen Praxis etabliert werden können.

Im Gegensatz zu anderen Lebererkrankungen, die mit der Transplantation einer neuen Leber als geheilt gelten, führt die Lebertransplantation bei HBV-infizierten Patienten nicht zur Ausheilung. So kommt es nach LTx ohne Prophylaxe regelhaft zur HBV-Reinfektion der transplantierten Leber. Hierbei ist das HBs-Antigen im Blut nachweisbar und das Virus vermehrt sich wieder (HBsAg und HBV-DNA positiv). Eine Reinfektion verläuft unbehandelt meistens schwer und kann bis zum Ausfall des Transplantats mit der Notwendigkeit einer erneuten Transplantation führen.
Daher ist bei allen Patienten mit HBV-Infektion eine Prophylaxe erforderlich. Hierunter versteht man eine Kombination aus einem hoch-potenten Nukleos(t)id-Analogon und Hepatitis-B-Immunglobulin, welche einer passiven Impfung mit spezifischen Antikörpern gegen das HBV entspricht und intravenös verabreicht wird (im Verlauf auch subkutane Gabe möglich). Die Dosierung der Immunglobuline hängt vom Anti-HBs-Antikörperspiegel ab. Dieser soll über 100 U/l liegen. Im Verlauf nach LTx kann unter bestimmten Voraussetzungen eine alleinige Prophylaxe mit einem Nukleos(t)id-Analogon durchgeführt werden. Unter dieser Kombinationsprophylaxe haben die Raten an Reinfektionen deutlich abgenommen und das Überleben von Patienten mit HBV-Infektion konnte deutlich gesteigert werden.
Eine HBV-Impfung nach LTx führt nur bei wenigen Patienten zur Bildung von einem ausreichenden Anti-HBs-Antikörperspiegel, kann aber unter Fortführung der Reinfektionsprohylaxe versucht werden. Falls die HBV-Impfung erfolgreich ist, kann eine eine Beendigung des Nukleos(t)id-Analogons erwogen werden, allerdings unter engmaschigen Kontrollen des Anti-HBs-Spiegels und des HBs-Antigens.
Kommt es trotz Prophylaxe zur Reinfektion, soll die Therapie mit den Immunglobulinen beendet und aufgrund des hohen Risikos des Transplantatverlustes und der eihergehenden Sterblichkeit bei allen Patienten eine Therapie mit einem potenten Nukleos(t)id-Analogon daurhaft durchgeführt werden.

Im Vergleich zur HBV-Infektion ist die Infektion mit dem Hepatitis D-Virus (HDV) eine viel seltenere Krankheit. So sind weltweit ca. 10 Millionen Menschen mit HDV infiziert. Hepatitis D tritt nur zusammen mit Hepatitis B auf, da das HDV ein HBV-abhängiges Virus ist: es hat nämlich keine eigenen Hüllproteine und benötigt für seine Hülle das HBs-Antigen, welches es nur durch Vermehrung in der mit HBV infizierten Leberzelle erhält. Hepatitis D führt in 70 bis 90% der Fälle zu schweren chronischen Verläufen und ist somit die schwerste Form viraler Hepatitiden. 

Aufgrund seines Replikationsweges besitzt das HDV den gleichen Infektionsweg wie das HBV. Die Übertragung kann gleichzeitig mit einer HBV-Infektion (Simultaninfektion) oder später im Verlauf einer chronischen HBV-Infektion (Superinfektion) erfolgen. Eine Simultaninfektion mit HBV und HDV kann in über 90% der Fälle ausheilen. Allerdings geht sie häufiger mit einer schweren akuten Hepatitis mit fulminantem Verlauf einher als eine HBV-Monoinfektion. Die HDV-Superinfektion nimmt dagegen bei über 90% der Fälle einen chronischen Verlauf und erhöht deutlich das Risiko für Leberzirrhose und Leberkrebs, wodurch sich das Überleben der HBV/HDV-Koinfizierten erheblich verschlechtert. Außerdem kann sie zur akuten Verschlechterung der vorliegenden Lebererkrankung und sogar zur Dekompensation einer Leberzirrhose bei HBV-Patienten führen.

Alle HBV-infizierte Patienten sollten zumindest einmal auf HDV untersucht werden. Dies erfolgt mit der Untersuchung auf anti-HDV-Antikörper im Blut. Bei negativem Befund kann eine HDV-Koinfektion ausgeschlossen werden. Falls die anti-HDV-Antikörper positiv sind, sollte eine weitere Untersuchung auf HDV-RNA (Erbsubstanz des HDV) erfolgen, um eine aktive HDV-Infektion festzustellen, da die Antikörper auch nach einer ausgeheilten HDV-Infektion jahrelang im Blut nachweisbar sind. Die Höhe der HDV-RNA (Viruslast) kann auch gemessen werden aber ihr Stellenwert bei der Beurteilung der Krankheitsaktivität ist nicht belegt, da es keinen standardisierten Test dafür gibt und somit keine definierten Grenzen. Die Bestimmung der Viruslast ist allerdings von Bedeutung, wenn eine antivirale Therapie indiziert ist. Außerdem sollten bei einer HBV/HDV-Koinfektion die Hepatitis B-Virusparameter regelmäßig untersucht werden, um die Aktivität der HBV-Infektion und somit die Indikation einer HBV-Therapie im Verlauf zu prüfen. Zusätzlich scheint die HBs-Antigen-Konzentration mit der Hepatitis D-Viruslast und Aktivität der HDV-Infektion assoziiert zu sein. Des Weiteren gehören hier, auch wie bei der HBV-Infektion, regelmäßige Kontrollen der Leberwerte und Untersuchungen mittels Ultraschall und Elastographie sowie die Betreuung durch einen Hepatologen.

Bislang sind die Therapiemöglichkeiten für die Hepatitis D beschränkt. Die Nukleosid-/Nukleotidanaloga, die für die Behandlung der HBV-Infektion verwendet werden, haben keinen Einfluss auf das HDV. Eine 48-wöchige Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa stellt die einzige aktuell verfügbare Therapie dar. Hierunter kommt es in ca. 20-30% der Patienten zum Ansprechen (HDV-RNA negativ), obwohl es im Verlauf nach Beendigung der Therapie zu Rückfällen kommen kann. Eine Verlängerung der Therapie über die 48 Wochen kann für einige Patienten vom Vorteil sein, sollte aber nur bei guter Verträgichkeit der Therapie und ausreichender Leberfunktion erwogen werden. Bei fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorhandensein einer Leberzirrhose ist eine Therapie mit pegyliertem Interferon alfa kontraindiziert, da hierunter schwerwiegende Nebenwirkungen bir zur Dekompensation der Leberzirrhose auftreten können. Für viele Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung stellt eine Lebertransplantation die einzige Behandlungsmöglichkeit dar. Die HBV-Infektion sollte, sofern indiziert, nach den geltenden Regeln behandelt werden.
Da pegyliertes Interferon alfa als einzige HDV-Therapie eine eingeschränkte Wirksamkeit hat und mit deutlichen Nebenwirkungen einhergeht, ist die Entwicklung neuer Medikamente dringend erforderlich. Substanzen, welche die Aufnahme des HBV in die Leberzelle hemmen (Myrcludex-B), und die sogenannten Prenylierungsinhibitoren (Lonafarnib), welche die Prenylierung, ein wichtiger Schritt bei der HDV-Vermehrung, hemmen, zeigen in bisherigen Untesuchungen eine gute Wirksamkeit gegen HDV mit guter Verträglichkeit und werden aktuell in laufenden klinischen Studien untersucht.

Wie bei den HBV-Infizierten besteht auch für die HDV-Patienten das Risiko der Reinfektion nach Lebertransplantation. Dieses Risiko ist generell aber geringer als bei Patienten mit HBV-Monoinfektion. Durch die o.g. Prophylaxe mit einem Nukleos(t)id-Analogon und Hepatitis-B-Immunglobulin (s. Behandlung der Patienten mit HBV-Infektion nach Lebertransplantation) kann eine HDV-Reinfektion fast bei allen Patienten verhindert werden und die Prognose dieser Patienten ist im weiteren Verlauf sehr gut. Da eine HBV-Reinfektion des Transplantats zur einer HDV-Reaktivierung führen kann, ist eine lebenslange Kombinationsprophylaxe bei allen transplantierten Patienten erforderlich. Im Falle einer HDV-Reaktivierung sind die Behandlungsmöglichkeiten aktuell sehr begrenzt und eine Retransplantation stellt meistens den einzigen Weg dar.

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection, Journal of Hepatology 2017, vol. 67, 370–398