Die Leber des Menschen ist das zentrale Organ für die Verstoffwechslung von Fremdsubstanzen, ihre Entgiftung und Ausscheidung.

Unter toxischen Hepatopathien versteht man akute oder chronische, durch Fremdstoffe (z.B. Alkohol, Medikamente, Kräuter, Nahrungsergänzungsmittel, etc.) hervorgerufene Erkrankungen, deren Spektrum von einer asymptomatischen, blanden Erhöhung der Leberenzyme bis hin zum fulminanten Leberversagen und – im chronischen Fall – bis zur Lebercirrhose und ihren Folgeerkrankungen führt.

Alkoholismus ist weit verbreitet: Nach Schätzungen lebten bereits vor 30 Jahren in Amerika ca. 10 Millionen Alkoholiker. Die entsprechenden Zahlen für Deutschland im Jahre 1992 beliefen sich auf 2-3 Millionen.

Medizinhistorisch interessant ist, dass Laennec sich bereits 1828 bei der klassischen Beschreibung der Lebercirrhose auf die Autopsie eines Alkoholikers bezog.

Hepatologen, und nicht nur diese, werden regelmäßig gefragt, welche Alkoholmenge für einen gesunden Erwachsenen im Hinblick auf eine mögliche Leberschädigung unbedenklich oder auch gefährlich sein könnte.

In diesem Zusammenhang muss auf ältere Daten verwiesen werden, welche zeigen, dass die Cirrhosemorbidität dann expotentiell ansteigt, wenn ein gesunder Mann über längere Zeit täglich mehr als 60 g, eine gesunde Frau mehr als 20 g Alkohol zu sich nimmt. Gut verständlich, dass auch der Zeitfaktor eine wesentliche Rolle spielt, dazuhin das Geschlecht und möglicherweise auch genetische Faktoren, z.B. der genetische Polymorphismus für die Alkohol- und die Aldehyddehydrogenase, gefolgt von unterschiedlichen Abbauraten für Alkohol und Azetaldehyd. Dagegen scheinen Ernährungsgewohnheiten und die Art alkoholischer Getränke (bei gleicher Alkoholkonzentration) für die Entstehung alkoholischer Leberschäden nicht bedeutsam zu sein. Hinweise gibt es, dass periodischer Alkoholgenuss (Quartalstrinker) ein niedrigeres Cirrhose-Risiko aufweisen im Vergleich zu denjenigen Personen, die kontinuierlich übermäßig Alkohol trinken.

Immer wieder wird die Toxizität von Alkohol hinsichtlich der Induktion von Lebererkrankungen hinterfragt. Dies umso mehr, da nachgewiesen werden konnte, dass nicht alle Menschen, die Alkohol über einen längeren Zeitraum und in größeren Mengen trinken, tatsächlich eine derartige Lebererkrankung entwickeln. Nach umfangreichen, auch bioptischen Untersuchungen, kann man davon ausgehen, dass „nur“ 15-25 % dieser Personen eine Lebercirrhose aufweisen, wobei man jedoch bei diesen Daten nicht vergessen darf, dass der Zeitfaktor, wie bereits ausgeführt, eine wesentliche Rolle spielt, denn in einer großen Biopsiestudie fand sich immerhin bei 20 % der Alkoholiker eine alkohol-toxische Hepatitis als Vorstufe einer Lebercirrhose.

Gut definiert ist der Verlauf einer durch Alkohol hervorgerufenen toxischen Lebererkrankung: Beginnend mit einer vergleichsweise noch blanden, alkoholbedingten Fettleber, entwickelt sich das Krankheitsbild über die Alkoholhepatitis (welche asymptomatisch, aber auch symptomatisch bis hin zur fulminanten Hepatitis verlaufen kann) hin bis zum Endstadium einer alkoholischen Lebercirrhose.

Merkwürdig und kontrollbedürftig sind soeben publizierte Untersuchungen über den Einfluss von Alkoholkonsum auf das Überleben bei Patienten, welche bereits eine – allerdings nicht durch Alkohol bedingte – Vorschädigung ihrer Leber, eine sogenannte nicht-alkoholische Fettlebererkrankung aufweisen. In dieser Patientengruppe war ein „moderater“ Alkoholkonsum (0,5-1,5 drinks/Tag) mit einem signifikanten protektiven Effekt hinsichtlich der Gesamtmortalität assoziiert – allerdings – und auch dieses Ergebnis muss nachdenklich stimmen – mit einer erhöhten Mortalität dann, wenn der an einer sogenannten nicht-alkoholischen Lebererkrankung (NAFLD) leidende Patient den Alkoholkonsum über mehr als 1,5 drinks/Tag steigerte.

Wie wichtig strikter Alkoholverzicht selbst im Stadium einer alkoholischen Lebercirrhose bedeutsam ist und die Prognose entscheidend verbessert zeigen Verlaufsbeobachtungen: Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit kompensierter Lebercirrhose betrug 89 % dann, wenn der Alkoholabusus beendet wurde, verglichen mit nur 68 % dann, wenn die Patienten selbst im Endstadium einer Lebererkrankung weiterhin Alkohol tranken.

Riesig ist die Anzahl von Medikamenten, welche in seltenen Fällen zu einer akuten oder auch chronischen Leberschädigung führen können.

Daher ist es sinnvoll, dass der Arzt bei jedem Patienten mit einer „Lebererkrankung ungeklärter Ätiologie“ an diese Möglichkeit denkt, deren jährliche Inzidenz auf 10-15 Fälle/10 000-100 000 Personen geschätzt wird. Von Patienten, die eine medikamentös-induzierte Hepatopathie aufweisen, zeigen etwa 10 % das Krankheitsbild einer akuten Hepatitis. Nach Identifikation und Elimination der Noxe kann die Hepatitis spontan ausheilen, in seltenen Fällen jedoch in ein progredientes Krankheitsbild übergehen. Zumindest in den Vereinigten Staaten werden Medikamente als die häufigste Ursache eines akuten Leberversagens angesehen.

Lassen sich derartige Verläufe vorhersehen ?

Einige Risikofaktoren für die Entwicklung einer medikamentös-toxischen Hepatopathie sind bekannt: Erwachsene sind im Vergleich zu Kindern anfälliger, Frauen eher als Männer und Alkohol und zusätzliche Unterernährung scheinen in einigen Fällen (z.B. bei der Paracetamol-Hepatitis) eine begünstigende Rolle zu spielen.

Bei einigen Medikamenten lässt sich der Leberschaden voraussehen: Er ist Dosis-abhängig, wie dies z.B. bei Paracetamol der Fall ist, einem Medikament, welches – in therapeutischer Dosierung – weltweit erfolgreich zur Schmerztherapie eingesetzt wird.

Der Dosis-abhängigen Induktion einer Hepatopathie stehen Fälle von unvorhersehbarer (idiosynkrastischer) Natur entgegen. Eine solche, vorab nicht absehbare Reaktion findet sich bei einigen Medikamenten, insbesondere auch bei Antibiotika, wie z.B. Amoxicillin-Clavulansäure, aber auch bei Makroliden, Tetracyclinen und einzelnen Cephalosporinen.

Weit verbreitet sind Medikamente zur Therapie des Bluthochdrucks (ACE-Hemmer und AT-II-Rezeptorantagonisten).

Diese Stoffklasse, ebenso wie diejenige der Betablocker, haben ein exzellentes Sicherheitsprofil, obwohl in Einzelfällen Leberwerterhöhungen beschrieben wurden.

Ebenfalls weit verbreitet sind Medikamente zur Senkung der erhöhten Cholesterinkonzentration, sogenannte Statine, die bereits im Jahre 2008 in den Vereinigten Staaten in einer Größenordnung von mehr als 142 Millionen Verschreibungen aufwiesen. Asymptomatische Erhöhungen der GPT-Aktivität wurden in Verlaufsstudien in einer Größenordnung von 0,2-1,14 % beobachtet. Interessant sind Publikationen dahingehend, dass eine Normalisierung der erhöhten Transaminasenaktivität bei Patienten trotz fortgesetzter Behandlung erfolgte. Wenn eine derartige, oftmals nur durch Blutuntersuchungen identifizierbare Nebenwirkung durch Statine auftritt, so kann man damit rechnen, dass dies bei der Hälfte der Patienten innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der Statin-Medikation erfolgt.

Insgesamt gesehen, sind Statine bemerkenswert sichere Medikamente, die auch bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen eingesetzt werden können, z.B. bei Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung bei metabolischem Syndrom. Diese Stoffklasse ist jedoch kontraindiziert bei Patienten mit dekompensierter Lebercirrhose, akutem Leberversagen und auch dann, wenn einmal der seltene Fall einer Statin-induzierten Hepatitis mit hohen Transaminasen und Bilirubinerhöhung beobachtet wird. Besteht bei solchen Patienten die zwingende Indikation zu einer fettsenkenden Therapie, so sollte diese nicht mit einem Statin, sondern mit einem Medikament einer anderen Stoffklasse fortgesetzt werden.

Wie kann man eine medikamentös-induzierte Lebererkrankung vermeiden?

Zunächst ist es, wie bereits ausgeführt, wichtig an diese Möglichkeit überhaupt zu denken, dass Medikamente ursächlich für eine akute oder chronische Hepatopathie sein können. Bei der alternden Bevölkerung nicht selten, dass Patienten zahlreiche Medikamente einnehmen müssen. In solchen Fällen kann es schwierig, ja unmöglich sein, gezielt das in Frage kommende Medikament zu identifizieren. Manchmal sind Datenbanken hilfreich, welche helfen, Wechsel-/Nebenwirkungen, bedingt durch Interaktion verschiedener Medikamente aufzudecken. Eine weitere Möglichkeit der Früherkennung einer medikamentös-toxischen Hepatopathie besteht in der Bestimmung der Transaminasen im Verlauf der Medikamenteneinnahme. Sinnvoll erscheint diese Überwachungsstrategie vor allem bei den (wenigen) Medikamenten mit relativ hoher Inzidenz einer ins Gewicht fallenden Leberschädigung (z.B. Isoniazid und Methotrexat).

Komplementäre und alternative medizinische Therapien sind weit verbreitet. Viele beruhen auf Kräuterpräparaten und/oder diätetischen „Ergänzungsmitteln“ (sogenannte Nahrungsergänzungsmittel).

Die wachsende Popularität dieser Art einer Therapie begründet sich vornehmlich auf der fälschlichen Annahme, dass pflanzliche Heilmittel aufgrund ihrer natürlichen Herkunft praktisch ohne Nebenwirkungen seien – eine manchmal höchst verhängnisvolle Vorstellung! Interessant ist, dass weniger als 40 % der Patienten, die sich selbst auf diese Weise therapieren, dies ihrem Arzt mitteilen, und wenn, dann meistens mit erheblicher Zurückhaltung.

Wie häufig sind Leberschädigungen durch derartige Produkte?

Man rechnet, dass 15-20 % aller Fälle von exogen-toxischen Lebererkrankungen auf die Einnahme von Kräuterpräparationen und/oder Nahrungsergänzungsmitteln zurückgehen – Tendenz steigend.

Tritt eine Nebenwirkung i.S. einer akuten oder chronischen Hepatopathie auf und entwickeln sich nach einiger Zeit auch klinische Symptome, so kann sich eine fatale Spirale entwickeln: Der Patient, der selbst diese „neuen“ Symptome an sich beobachtet, führt diese auf die vorhandene oder auch nicht existente Grunderkrankung zurück und antwortet darauf mit einer Dosissteigerung des pflanzlichen Heilmittels. Derart ausgelöst und durch die Dosissteigerung beschleunigt, kann dies zum akuten Leberversagen oder zur Lebercirrhose führen.

Die irrige Annahme, dass „rein Pflanzliches“ gesund, atoxisch und als Heilmittel geeignet sei, wird leider jedes Jahr drastisch und augenfällig widerlegt durch Berichte über das akute Leberversagen, manchmal von ganzen Familien, durch die Einnahme von Pilzen.

Mehr als 90 % aller tödlich verlaufenden Pilzvergiftungen gehen auf den Genuss von Knollenblätterpilzen zurück, wobei aufgrund der außerordentlichen Toxizität des Pilzgiftes bereits die Einnahme von nur 50 g des Pilzes zu einem rasch tödlichen Verlauf führen kann. Wichtig zu wissen, dass das Gift dieses Pilzes stabil ist, dem Trocknungsprozess widersteht und auch beim Kochen nicht inaktiviert wird. Während bei vielen hepatotoxischen Nebenwirkungen, bedingt durch Pflanzen, Kräuter und Vitamine (s.u.) manchmal lediglich geringe Erhöhungen der Leberenzyme beobachtet werden, ist die Dramatik nach der Einnahme einer „natürlichen“ Pflanze, hier des Knollenblätterpilzes, kaum zu übertreffen: In einer Serie von 8 Patienten wurden maximale Transaminasenwerte über 12 000 IU/ml und Bilirubinkonzentrationen bis 52 mg/dl gemessen!

Vitamine

Vitamine sind gesund – eine gängige Ansicht. Dass Vitamine schwere Leberschädigungen hervorrufen können, ist so gut wie unbekannt. „Megavitamine“ werden eingenommen, nicht selten unter der Vorstellung einer „Stärkung des Immunsystems“. Nach Schätzungen nimmt etwa 1/3 der US-Bevölkerung Vitamine ein, darunter auch Vitamin A, dessen Toxizität bei langdauernder erhöhter Dosis seit Langem bekannt ist. Bereits in den 90-iger Jahren des letzten Jahrhunderts wurden bei Eingeborenen in Alaska, die große Mengen von Eisbärenlebern zu sich nahmen, deren Toxizität, bedingt durch die hohe Vitamin A-Konzentration in diesem Organ bekannt. Fälle von relativ blander Hepatopathie, aber auch von Lebercirrhose und Leberversagen, bedingt durch Überdosierung von Vitamin A, sind beschrieben, ebenso wie eine Lebertransplantation aufgrund des Verlustes der Organfunktion.

Kräuter

Schafskraut, ein Lippenblütler, wurde jahrelang in Kräutertees und Mitte der 80-iger Jahre des letzten Jahrhunderts in Form von Kapseln in Frankreich zur Gewichtsreduktion eingesetzt, bis schließlich Dutzende Fälle von toxischen Hepatopathien, einschließlich eines tödlichen Leberversagens zum Marktentzug des Präparates führte. Die Pflanze soll nicht nur das Gewicht reduzieren, sondern auch choleretische Eigenschaften aufweisen und eingesetzt werden gegen so unterschiedliche Erkrankungen wie Dyspepsie, Hypertonie, Diabetes, Gicht und, wie gesagt, gegen Fettsucht.

Der Kreosotbusch, eine Pflanze aus der Familie der Jochblattgewächse, soll wirksam sein gegen Blutvergiftung, Lebererkrankungen, Amöben, Bakterien, Pilze und Viren. Als Tee, Kapseln oder Tabletten gilt er auch als „Lebertonikum“. Die Wirksamkeit ist durch Studien nicht belegt. Patienten, die nach Einnahme dieses Präparates eine Lebererkrankung entwickelten, wiesen Zeichen einer akuten Hepatitis auf. Auch Fälle von akutem Leberversagen und Entwicklung einer Lebercirrhose wurden beobachtet. Glücklicherweise normalisierten sich die Leberwerte innerhalb von 4-5 Monaten dann, wenn die Ursächlichkeit rechtzeitig erkannt und die Medikation beendet wurde.

Ayurvedische Kräuter

Kräuter und diätetische Ergänzungsmittel werden vor allem in Indien und Nepal in der Praxis der traditionellen indischen Medizin (Ayurveda) eingesetzt. Dabei werden auch Medizinalpflanzen, die toxische Alkaloide enthalten, verwandt, mit der Folge, dass bei einigen Personen akute und chronische Lebererkrankungen resultieren. Außerdem sind einem Teil dieser Produkte Schwermetalle beigemischt. Wir selbst haben einen Fall schwerster Bleivergiftung bei einer Patientin beobachtet, die sich in Indien dieser Art einer Behandlung unterzogen hatte.

Hepatotoxische Kräuter

Groß ist die Anzahl derjenigen Kräuterpräparate, die z.B. im Rahmen der traditionellen chinesischen Kräutermedizin eingesetzt werden. Ebenso umfangreich ist die Liste der Indikationen, die von einer „Verbesserung der Lebergesundheit“, über sedierende und analgetische Effekte bis hin zu Gewichtsreduktionen reichen. Sehr unterschiedlich sind auch Schweregrad und Ausprägung möglicher hepatotoxischer Nebenwirkungen, welche von einer blanden Leberverfettung hin bis zum fulminanten Leberversagen und der Lebertransplantation reichen.

Kava-Kava

Kava-Kava gilt als Sediativum und Anxiolytikum. Trotz Fällen von Hepatotoxizität, einschließlich Todesfällen (!) wird Kava-Kava immer noch verkauft.

Wir selbst haben bereits im Jahre 1998 über 2 Fälle schwerster, akut nekrotisierender Hepatitis durch Kava-Kava-Einnahme bei Patienten ohne Vorerkrankungen berichtet. Eine Übersichtsarbeit aus dem Jahre 2004 beinhaltet 78 Fälle von Hepatotoxizität, davon 11 Patienten, die aufgrund des Leberversagens sich einer Transplantation unterziehen mussten. 4 Patienten starben! Hingewiesen sei darauf, dass es zahlreiche andere Medikamente, die als Sedativa oder Anxiolytika wirken, auf dem Markt sind und die die genannten Nebenwirkungen nicht aufweisen.

Alkohol, im Übermaß genossen, ist wahrscheinlich das bekannteste Hepatotoxin überhaupt.  Die Cirrhosemorbidität steigt, wenn auch nicht bei allen Personen, expotenziell an, wenn der tägliche Alkoholkonsum 60 g bei Männern, bzw. 20 g bei Frauen übersteigt.

Umfangreich ist die Liste hepatotoxischer Nebenwirkungen auch bei Medikamenten. Ein Teil, der durch diese hervorgerufenen Lebererkrankungen lässt sich mit Bezug auf die eingenommene Dosis erklären (z.B. Paracetamol), während ein größerer Teil von Medikamenten unterschiedlich starke Leberfunktionsstörungen auslösen kann, ohne dass ein Bezug zur eingenommenen Dosis besteht. Wichtig ist eine sorgfältige Medikamentenanamnese und auch der Aspekt der Wechselwirkungen, die den Medikamentenabbau beeinflussen können dann, wenn der Patient eine Polymedikation benötigt.

Riesig ist das Angebot (und auch die Reklame) für gesundheitsfördernden Präparate, angefangen von Vitaminen, über Kräuterzubereitungen bis hin zu sogenannten Nahrungsergänzungsmitteln - verbunden mit der verkaufsfördernden Zusatzbezeichnung „natürlich“. Induziert wird, dass „Natürlichkeit“ pflanzlicher Heilmittel mit Nebenwirkungsfreiheit verbunden ist und die Indikation für derartige natürliche Substanzen von der wohlbekannten „Stärkung des Immunsystems“ über die „Entgiftung“ bis hin zur „Verbesserung der Leistungsfähigkeit“ führt.

Für den Patienten, der derartige Präparate einnimmt, ist es wichtig, dass er dem Arzt davon berichtet, insbesondere dann, wenn die Diagnose einer „ätiologisch unklaren Hepatopathie“ im Raume steht.

Literatur beim Verfasser

Prof. Dr. med. Dr. h.c. K.-P. Maier
Hepatologie
Gerokstr. 27
70184 Stuttgart

Stand: Juli 2020