Hepatitis C

Die Hepatitis C ist eine weltweit vorkommende Infektionskrankheit, die durch das Hepatitis C Virus, abgekürzt HCV, hervorgerufen wird.
Es wird geschätzt, das weltweit ca. 170 Millionen Menschen, bzw. 3% der Weltbevölkerung mit HCV infiziert sind.
In Deutschland wird die Häufigkeit einer Hepatitis C auf ca. 0,3% geschätzt [1,2].
Der klinische Verlauf einer Hepatitis C kann sehr unterschiedlich sein. Beschwerden können über lange Zeit fehlen oder nur gering ausgeprägt sein, weswegen eine Infektion unter Umständen über Jahre unerkannt bleiben kann. Mögliche Langzeitfolgen einer Hepatitis C sind die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines Leberzellkarzinoms (häufig als HCC, hepatozelluläres Karzinom abgekürzt). Mit modernen Therapiekonzepten ist mittlerweile bei über 90% der Patienten innerhalb von 8-24 Wochen eine Heilung möglich, wodurch das Risiko von Langzeitkomplikationen deutlich gesenkt werden kann [3]. 

Übertragungswege

Prinzipiell kann HCV in jeder menschlichen Köperflüssigkeit nachgewiesen werden; Kontakt mit kontaminiertem Blut gilt aber als Hauptrisiko für eine Infektion. Vor Einführung der Testung von Blutprodukten auf HCV stellte deren Erhalt, z.B. eine Transfusion, einen wichtigen Übertragungsweg dar. In entwickelten Ländern besteht das Hauptrisiko einer Übertragung von HCV mittlerweile durch intravenösen Drogengebrauch mit gemeinsamen Gebrauch von Utensilien zum Drogengebrauch sowie über sexuelle Kontakte. Vor allem in Ländern mit geringen Resourcen im Gesundheitssystem stellen auch medizinische Behandlungsmaßnahmen weiterhin einen wichtigen Risikofaktor dar. Die Übertragung von HCV kann prinzipiell auch durch Kontakt von (verletzter) Haut und Schleimhäuten mit Virus-haltigen Körperflüssigkeiten erfolgen. Eine Übertragung von HCV von der Mutter auf das Kind bei Geburt oder Stillen, bzw. die Übertragung in der Familie scheint sehr selten. Obwohl die Übertragungswege prinzipiell bekannt sind, kann bei einem Teil der Patienten der Risikofaktor, bzw. der Übertragungsweg nicht sicher geklärt werden. Wichtig ist zudem, das eine ausgeheilte Infektion keinen Schutz gegen eine Neuinfektion bietet [5,7].

Akute Hepatits C

Nach einer Infektion kann das Virus innerhalb weniger Wochen im Blut nachgewiesen werden. Typischerweise sind im Blut zwei Laborwerte als Marker der Leberentzündung (Hepatitis) erhöht, die sogenannten Transaminasen AST/GOT (Aspartat-Amino-Transferase/Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und ALT/GPT (Alanin-Amino-Transferase/Glutamat-Pyruvat-Transaminase). Während der akuten Phase einer Hepatitis C können Sympome vollkommen fehlen. Möglich ist aber auch ein unspezifisches Krankheitsgefühl mit erhöhter Müdigkeit und verminderter Leistungsfähigkeit. Selten kommt es zu einer Gelbsucht (Erhöhung des Bilirubins im Serum) und Juckreiz. Ein akutes Leberversagen ist bei einer Hepatitis C extrem selten. Eine spontane Ausheilung der Hepatitis C ohne Behandlung wird beobachtet, ist aber selten: In 50-85% entwickelt sich die Hepatitis C zu einer chronischen Erkrankung [5,7].

Chronische Hepatitis C

Von einer chronischen Hepatitis C spricht man, wenn die Infektion über mindestens 6 Monate nachweisbar ist. Wie bei der akuten Hepatitis C können Beschwerden fehlen. Viele Patienten berichten über typische, aber uncharakteristische Symptome. Diese umfassen erhöhte Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit und ein Druckgefühl im Bereich der Leber unter dem rechten Rippenbogen. Zudem können depressive Verstimmungen auftreten.
Besteht eine chronische Hepatitis C über längere Zeit - mehrere Jahre oder gar Jahrzehnte -, kann die Leber nachhaltig geschädigt werden. Zusätzlich zur Entzündung kann auch eine Verfettung eintreten (Steatosis hepatis). Bedingt durch die chronische Entzündung kann es zu einem narbigen Umbau der Leber (Fibrose) kommen. Das Endstadium dieses Umbauprozesses ist eine Leberzirrhose mit entsprechenden Folgen, z.B. Auftreten von Krampfadern in der Speiseröhre (Ösophagusvarizen) oder Bauchwasser (Aszites). Gefürchtet ist zudem die Entwicklung von Leberkrebs, der bei einer Hepatitis C meist auf dem Boden einer Leberzirrhose entsteht.
Obwohl die Hepatitis C primär eine Lebererkrankung ist, kommt es im Langzeitverlauf bei 40-75% der Patienten zu Beschwerden und Erkrankungen außerhalb der Leber. Diese sogenannten extrahepatischen Manifestationen umfassen unter anderem Gelenkbeschwerden, Haut- und Nierenerkrankungen. Zudem findet sich eine Assoziation mit Diabetes mellitus und Lymphomen. Eine frühzeitige Diagnostik und Behandlung der Hepatitis C ist in diesen Fällen von beswonderer Wichtigkeit, weil sich extrahepatische Manifestationen auch bei Ausheilung der Hepatitis C nicht immer vollständig zurückbilden [5,7].

Diagnostik

Die Diagnostik umfasst die Abklärung der HCV-Infektion und die Bestimmung des Schweregrads einer eventuellen Leberschädigung.
Eine stattgehabte Infektion mit dem HCV wird über eine Testung auf Antiköpern gegen das Hepatitis C Virus („anti-HCV“) untersucht. Antikörper gegen HCV sind meist einige Wochen nach einer Infektion nachweisbar sein und bleiben in der Regel dauerhaft nachweisbar – auch im Falle einer späteren Ausheilung der Infektion. Der direkte Nachweis des Virus und somit Beweis einer anhaltenden Infektion gelingt mit der Bestimmung von Erbmaterial des Virus (HCV-RNA) mittels einer speziellen Labortechnik („PCR“). Während ein positive Antikörpernachweis zunächst nur zeigt, dass ein Kontakt mit dem Virus stattgefunden hat, kann mit dem PCR-Test zwischen einer ausgeheilten und einer fortbestehenden Infektion unterschieden werden. Zudem kann die Konzentration der Virus-RNA im Blut bestimmt werden („Viruslast“). Ist eine Hepatitis C bestätigt, muss diese weiter charakterisiert werden. Anhand genetischer Unterschiede werden Hepatitis C Viren in verschiedene Genotypen und hier wiederum verschiedene Subypen unterteilt. Die wichtigsten Genotypen in Deutschland sind 1a und 1b, 2, 3 und 4. Früher hatte die Kenntnis des Genotyps einen entscheidenden Einfluß auf die Wahl der Behandlungsform. Dies gilt heute zwar immer noch, die Bedeutung des HCV-Genotyps ist aber durch die Entwicklung sogenannter pangenotypischer Medikamente zurückgetreten [3–6].
Das Stadium der Lebererkrankung wird mittels Labor- und Ultraschalluntersuchung bestimmt. Eine Leberbiopsie ist nicht zwingend erforderlich. Mit diesen Untersuchungen kann zwischen einer frühen oder fortgeschrittenen Fibrose, bzw. einer Leberzirrhose unterschieden werden. Bei einer Leberzirrhose muss zwischen einer kompensierten (Child-Pugh A) und dekompensierten (Child-Pugh B/C) Form differenziert werden. Zudem ist sorgfältig zu untersuchen, ob evtl. ein Lebertumor vorliegt [4].

Therapie der chronischen Hepatitis C – allgemeiner Teil

Die Therapie der Hepatitis C hat in den letzten Jahren durch die Entwicklung direkt antiviraler Medikamente, häufig abgekürzt als „DAA“, einen immensen Fortschritt erfahren. Allerdings sind die DAA nur für die Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen. Ziel der antiviralen Therapie ist eine Ausheilung der HCV-Infektion. Die Behandlung erfolgt mittlerweile rein in Tablettenform, verbunden mit guter Verträglichkeit und hoher Wirksamkeit. Der Erfolg der Behandlung wird 12 Wochen nach Ende der Therapie bestimmt: Lassen sich mittels PCR-Test keine Viren mehr im Blur nachweisen, gilt die HCV-Infektion als ausgeheilt. Antikörper gegen Hepatitis C bleiben Jahre- und ggf. lebenslang nachweisbar und sollten im Verlauf nicht erneut bestimmt werden.

Kombination ist der Schlüssel zum Erfolg: Die DAA wurden gezielt gegen einzelne Eiweiße des HCV entwickelt und hemmen die Vermehrung der Viren. Allerdings finden sich im Körper viele, leicht unterschiedliche Hepatitis C Viren. Deshalb kann innerhalb kürzester Zeit eine Resistenz gegen einzeln gegebene Medikamente mit der Folge eines Therapieversagens entstehen. Dieses Problem konnte durch die kombinierte Gabe mehrerer antiviraler Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen gelöst werden. Eine moderne DAA-Therapie gegen Hepatitis C besteht aus mindestens zwei unterschiedlich wirkenden Medikamenten. Diese können in einer Tablette zusammengefaßt sein oder getrennt einzunehmen sein. Mittlerweile sind verschiedene feste DAA-Kombinationen zugelassen und haben sich gegenüber „freien“ Kombinationen durchgesetzt (Tabelle 1). Diese Entwicklung hat dazu beigetragen, dass für Medikamente die Zulassung zurückgezogen wurde. Um eine Resistenzentwicklung zu vermeiden und den Erfolg der Therapie nicht zu gefährden, ist eine Einnahme der Tabletten streng nach Medikamentenplan erforderlich. Für die meisten Patienten sind mit einer modernen Kombinationstherapie innerhalb von 8 Wochen Heilungsraten von ca. 95% zu erreichen. Bei der Auswahl des Therapieregimes sind die jeweils aktuellen Empfehlungen der Leitlinie und sozialrechtliche Aspekte zur Kostenübernahme der vorgesehenen Therapie durch die Krankenkasse unter Berücksichtigung der zugelassenen Therapiedauer zu beachten [3–6].

Therapie der chronischen Hepatitis C – spezieller Teil

Die Entwicklung der modernen DAA-Kombinationstherapie der Hepatitis C hat vielen Patienten die Möglichkeit einer Behandlung ermöglicht, bei denen dies zuvor - aufgrund der schlechteren Verträglichkeit und unter Umständen gefährlichen Nebenwirkungen früherer Therapien – nicht möglich gewesen wäre. Dennoch müssen einige Besonderheiten beachtet werden.

Patienten mit Leberzirrhose und nach Lebertransplantation: Alle derzeit zugelassenen DAA dürfen bei einer Hepatitis C ohne Leberzirrhose und einer kompensierten Leberzirrhose (Child-Pugh A) eingesetzt werden. Bei einer dekompensierten Leberzirrhose (Child-Pugh B/C) werden DAA-Kombinationen, die einen sogenanten Proteaseinhibitor enthalten, nicht empfohlen. Für Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose sind Kombinationen von Sofosbuvir mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir zugelassen. In Abhängigkeit von Genotyp oder Schwere der Lebererkrankung, bzw. nach Lebertransplantation wird bei manchem Kombinationen zusätzlich die Einnahme von Ribavirin, einem unspezifisch wirkenden, antiviralen Medikament, empfohlen.

Bei weit fortgeschrittener Leberzirrhose sinken die Heilungschancen einer antiviralen Therapie. Besteht die Indikation für eine Lebertransplantation, muss sorgfältig geprüft werden, ob eine Behandlung der Hepatitis C vor oder nach Transplantation sinnvoller erscheint. Nach einer Lebertransplantation können mit einer DAA-Kombinationstherapie ebenfalls Heilungsraten über 90% erreicht werden. Hier sind jedoch mögliche Medikamenteninteraktionen zwischen der antiviralen Behandlung und Immunsuppressiva zu beachten [3,4,8].

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Alle derzeit zugelassenen DAA dürfen bei Patienten mit einer leicht- oder mittelgradig eingeschränkten Nierenfunktion eingesetzt werden (Stadium I-III). Bei einer höhergradigen Einschränkung der Nierenfunktion (Stadium IV oder V) sind Therapieregime, die Sofosbuvir enthalten, nicht zugelassen. Die DAA-Kombination Elbasvir/Grazoprevir und ist auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz zugelassen, allerdings nur für die Genotypen 1 und 4. Die Kombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir ist hingegen für die Genotypen 1 bis 6 auch bei Patienten mit hochgradig eingeschränkter Nierenfunktion zu gelassen. Die Therapiedauer beträgt 8 Wochen; lediglich für Patienten mit HCV-Genotyp 3-Infektion und Zirrhose (Child-Pugh A) werden 12 Wochen empfohlen [3,6,9].

Begleitmedikamente: DAA können in unterschiedlicher Weise mit anderen Medikamenten in Wechselwirkung treten. Dies kann einen Wirkverlust der antiviralen Medikamente zur Folge haben. Aber auch die Begleitmedikamente können weniger wirksam sein oder in ihrem Abbau gehemmt werden, wodurch ggf. gefährliche Nebenwirkungen entstehen können. Deswegen müssen alle Medikamente - auch frei verkäufliche oder pflanzliche Präparate - vor Beginn einer DAA-Therapie auf ihre Unbedenktlichkeit geprüft werden. Unter einer laufenden DAA-Behandlung muss jede Änderung der Begleitmedikation ärztlich besprochen werden.

Patienten mit DAA-Vorbehandlung: Bei einer erfolglosen Behandlung mit DAA-Kombinationsregime ohne (pegyliertes) Interferon-alfa sollte vor einer erneuten Behandlung eine Virusresistenzanalyse erfolgen. Zudem müssen andere Faktoren für ein Therapieversagen geprüft werden. Bei einem Therapieversagen nach Sofosbuvir und Ribavirin mit oder ohne pegyliertes Interferon-alfa kann eine Retherapie mit Glecaprevir und Pibrentasvir in Abhängigkeit von Genotyp und Zirrhose über 8, 12 oder 16 Wochen erfolgen. Die fixe Dreifachkombination aus Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir ist für komplex DAA-vorbehandelte Patienten über 12 Wochen zugelassen. Da diese Regime einen Proteaseinhibitor enthalten, wird eine Behandlung bei Patienten mit forgeschrittener Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C) nicht empfohlen [10–12].

Nachsorge und Surveillance

Eine Ausheilung der HCV-Infektion führt häufig zu einer Besserung der Leberwerte und der Entzündung in der Leber. Auch eine bereits eingetretene Leberschädigung (Fibrose, Zirrhose) kann sich in Teilen zurückbilden. Dennoch bleibt festzuhalten, dass eine Heilung der HCV-Infektion nicht mit einer vollständige Heilung der Lebererkrankung gleichzusetzen ist. Vor allem das Risiko der Entwicklung eines Leberkarzinoms bleibt auch nach Ausheilung einer Hepatitis C erhöht. Deswegen sollte jeder Patient mit einer ausgeheilten Hepatitis C in fachärztlicher Nachsorge bleiben.

Abkürzungen:
DAA: direkte antivirale Medikamente
HCC: hepatozelluläres Karzinom
HCV: Hepatitis C Virus

 

PD Dr. Martin-Walter Welker
Universitätsklinikum Frankfurt
Medizinische Klinik 1
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main, Germany
email: Welker(at)med.uni-frankfurt.de

Literatur

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3. Forns X, Sarrazin C. Treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol. 2018;69:544–6.
4. Sarrazin C, Zimmermann T, Berg T, Neumann U, Schirmacher P, Schmidt H, et al. S3-Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV) -Infektion“. Z Gastroenterol. 2018;56:756–838.
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11. Bourlière M, Gordon SC, Flamm SL, Cooper CL, Ramji A, Tong M, et al. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection. N Engl J Med. 2017;376:2134–46.
12. Pearlman B, Perrys M, Hinds A. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir for Previous Treatment Failures With Glecaprevir/Pibrentasvir in Chronic Hepatitis C Infection. Am J Gastroenterol. 2019;114:1550–2.

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