Hepatitis C

Die Hepatitis C ist eine weltweit vorkommende Infektionskrankheit, die durch das Hepatitis C Virus, abgekürzt HCV, hervorgerufen wird.
Es wird geschätzt, das weltweit ca. 170 Millionen Menschen, bzw. 3% der Weltbevölkerung mit HCV infiziert sind.
In Deutschland wird die Häufigkeit einer Hepatitis C auf ca. 0,3% geschätzt [1,2].
Der klinische Verlauf einer Hepatitis C kann sehr unterschiedlich sein. Beschwerden können über lange Zeit fehlen oder nur gering ausgeprägt sein, weswegen eine Infektion unter Umständen über Jahre unerkannt bleiben kann. Mögliche Langzeitfolgen einer Hepatitis C sind die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines Leberzellkarzinoms (häufig als HCC, hepatozelluläres Karzinom abgekürzt). Mit modernen Therapiekonzepten ist mittlerweile bei über 90% der Patienten innerhalb von 8-24 Wochen eine Heilung möglich, wodurch das Risiko von Langzeitkomplikationen deutlich gesenkt werden kann [3].

Übertragungswege

Das HCV kann durch Kontakt von (verletzter) Haut und Schleimhäuten mit Virus-haltigen Körperflüssigkeiten übertragen werden.
Prinzipiell kann HCV in jeder menschlichen Köperflüssigkeit nachgewiesen werden; Kontakt mit kontaminiertem Blut gilt aber als Hauptrisiko für eine Infektion.
Vor Einführung der Testung von Blutprodukten auf HCV stellte deren Erhalt, z.B. eine Transfusion, einen wichtigen Übertragungsweg dar.
In entwickelten Ländern besteht das Hauptrisiko einer Übertragung von HCV mittlerweile durch intravenösen Drogengebrauch mit gemeinsamen Gebrauch von Utensilien zum Drogengebrauch sowie über sexuelle Kontakte. Vor allem in Ländern mit geringen Resourcen im Gesundheitssystem stellen auch medizinische Behandlungsmaßnahmen weiterhin einen wichtigen Risikofaktor dar. Eine Übertragung von HCV von der Mutter auf das Kind bei Geburt oder Stillen, bzw. die Übertragung in der Familie scheint sehr selten. Obwohl die Übertragungswege prinzipiell bekannt sind, kann bei einem Teil der Patienten der Risikofaktor, bzw. der Übertragungsweg nicht sicher geklärt werden. Wichtig ist zudem, das eine ausgeheilte Infektion keinen Schutz gegen eine Neuinfektion bietet [3].

Akute Hepatits C

Nach einer Infektion kann das Virus innerhalb weniger Wochen im Blut nachgewiesen werden. Typischerweise sind im Blut zwei Laborwerte als Marker der Leberentzündung (Hepatitis) erhöht, die sogenannten Transaminasen AST/GOT (Aspartat-Amino-Transferase/Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) und ALT/GPT (Alanin-Amino-Transferase/Glutamat-Pyruvat-Transaminase). Während der akuten Phase einer Hepatitis C können Sympome vollkommen fehlen. Möglich ist aber auch ein unspezifisches Krankheitsgefühl mit erhöhter Müdigkeit und verminderter Leistungsfähigkeit. Selten kommt es zu einer Gelbsucht (Erhöhung des Bilirubins im Serum) und Juckreiz. Ein akutes Leberversagen ist bei einer Hepatitis C extrem selten. Eine spontane Ausheilung der Hepatitis C ohne Behandlung wird beobachtet, ist aber selten: In 50-85% entwickelt sich die Hepatitis C zu einer chronischen Erkrankung [4].

Chronische Hepatitis C

Von einer chronischen Hepatitis C spricht man, wenn die Infektion über mindestens 6 Monate nachweisbar ist. Wie bei der akuten Hepatitis C können Beschwerden fehlen. Viele Patienten berichten über typische, aber uncharakteristische Symptome. Diese umfassen erhöhte Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit und ein Druckgefühl im Bereich der Leber unter dem rechten Rippenbogen. Weiterhin können depressive Verstimmungen auftreten. Obwohl die Hepatitis C primär eine Lebererkrankung ist, kommt es im Langzeitverlauf bei 40-75% der Patienten zu sogenannten extrahepatischen Manifestationen. Dies umfassen unter anderem Gelenkbeschwerden, Haut- und Nierenerkrankungen. Zudem findet sich eine Assoziation mit Diabetes mellitus und Lymphomen. Eine frühzeitige Diagnostik und Behandlung der Hepatitis C ist in diesen Fällen wichtig, weil sich extrahepatische Manifestationen auch bei Ausheilung der Hepatitis C nicht immer vollständig zurückbilden.
Besteht eine chronische Hepatitis C über längere Zeit - mehrere Jahre oder gar Jahrzehnte -, kann die Leber nachhaltig geschädigt werden. Zusätzlich zur Entzündung kann auch eine Verfettung eintreten (Steatosis hepatis). Bedingt durch die chronische Entzündung kann es zu einem narbigen Umbau der Leber (Fibrose) kommen. Das Endstadium dieses Umbauprozesses ist eine Leberzirrhose mit entsprechenden Folgen, z.B. Auftreten von Krampfadern in der Speiseröhre (Ösophagusvarizen) oder Bauchwasser (Aszites). Gefürchtet ist zudem die Entwicklung von Leberkrebs, der bei einer Hepatitis C meist auf dem Boden einer Leberzirrhose entsteht [4].

Diagnostik

Die Diagnostik dient der Abklärung der HCV-Infektion und der Feststellung von Schwere, bzw. Stadium der Lebererkrankung.
Als spezifische Laboruntersuchungen unterscheidet man den Nachweis von Antiköpern gegen Hepatitis C („anti-HCV“) und den direkten Nachweis („PCR“) von Erbmaterial des Virus (HCV-RNA). Während ein positive Antikörpernachweis zunächst nur zeigt, dass ein Kontakt mit dem Virus stattgefunden hat, kann mit dem PCR-Test zwischen einer ausgeheilten und einer fortbestehenden Infektion unterschieden werden. Zudem kann die Konzentration der Virus-RNA im Blut bestimmt werden („Viruslast“). Ist eine Hepatitis C bestätigt, muss diese weiter charakterisiert werden. Anhand genetischer Unterschiede werden Hepatitis C Viren in verschiedene Genotypen und hier wiederum verschiedene Subypen unterteilt. Die wichtigsten Genotypen in Deutschland sind 1a und 1b, 2, 3 und 4. Die Kenntnis des Genotyp und ggf. Subtyps (1a, 1b) ist unabdingbar, um die Therapie auszuwählen [3].
Das Stadium der Lebererkrankung wird mittels Labor- und Ultraschalluntersuchung bestimmt; eine Leberbiopsie ist nicht zwingend erforderlich. Mit diesen Untersuchungen kann unterschieden werden, ob eine leichte oder fortgeschrittene Fibrose oder gar eine Leberzirrhose vorliegt. Sollte dies der Fall sein, muss zwischen einer kompensierten (Child-Pugh A) und dekompensierten (Child-Pugh B/C) Leberzirrhose differenziert werden. Zudem ist sorgfältig zu untersuchen, ob evtl. eine Lebertumor vorliegt.

Therapie der chronischen Hepatitis C – allgemeiner Teil

Die Therapie der Hepatitis C hat in den letzten Jahren durch die Entwicklung direkt antiviraler Medikamente (DAA) eine immense Veränderung erfahren: Verträglichkeit und Heilungschance sind bei gleichzeitiger Therapieverkürzung deutlich gestiegen. Die Behandlung erfolgt in Tablettenform - ohne (peglyiertes) Interferon-alfa. Allerdings sind diese direkt antiviralen Medikamente nur für die Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen.
Ziel der antiviralen Therapie ist eine Ausheilung der HCV-Infektion. Der Erfolg der Behandlung wird 12 Wochen nach Ende der Therapie bestimmt: Lassen sich mittels PCR-Test keine Viren mehr im Blur nachweisen, gilt die HCV-Infektion als ausgeheilt. Antikörper gegen Hepatitis C bleiben Jahre- und ggf. lebenslang nachweisbar und sollten im Verlauf nicht erneut bestimmt werden.
Kombination ist der Schlüssel zum Erfolg: Die DAA wurden gezielt gegen einzelne Eiweiße des HCV entwickelt und hemmen die Vermehrung der Viren. Allerdings finden sich im Körper viele, leicht unterschiedliche Hepatitis C-Viren. So kann das Virus gegen schnell gegen einzelne Medikamente resistent werden, wodurch dieses nicht mehr ausreichend wirkt. Dieses Problem konnte durch Kombination mehrerer antiviraler Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen gelöst werden. Eine moderne DAA-Therapie gegen Hepatitis C besteht aus mindestens zwei unterschiedlich wirkenden Medikamenten. Diese können in einer Tablette zusammengefaßt sein oder getrennt einzunehmen sein. Einige Medikamente müssen in Abhängigkeit von Genotyp oder Schwere der Lebererkrankung mit Ribavirin, einem unspezifisch antiviral wirksamen Medikament gegeben werden. Um eine Resistenzentwicklung zu vermeiden und den Erfolg der Therapie nicht zu gefährden, ist eine Einnahme der Tabletten streng nach Medikamentenplan erforderlich. Dann sind Heilungsraten von über 90% zu erwarten. In Tabelle 1 sind die aktuell zur Interferon-freien Behandlung der chronischen Hepatitis C in Deutschland zugelassenen Medikamente zusammengefaßt.
Auswahl des Behandlungsschemas: Bei Patienten ohne relevante Begleiterkrankungen richten sich die Auswahl der Medikamente und die Therapiedauer nach dem HCV-Genotyp, bzw. -Subtyp und ggf. der Höhe der Viruslast. Eine Resistenzanalyse vor Beginn der Therapie kann helfen, die individuell erfolgsversprechendsten Medikamente auszuwählen. Weiterhin sind die jeweils aktuellen Empfehlungen der Leitlinie und sozialrechtliche Aspekte zur Kostenübernahme der vorgesehenen Therapie durch die Krankenkasse zu beachten [3,5,6].

Therapie der chronischen Hepatitis C – spezieller Teil

Die Entwicklung der modernen DAA-Kombinationstherapie der Hepatitis C hat vielen Patienten die Möglichkeit einer Behandlung ermöglicht, bei denen dies zuvor - aufgrund der schlechteren Verträglichkeit und unter Umständen gefährlichen Nebenwirkungen früherer Therapien – nicht möglich gewesen wäre. Dennoch müssen einige Besonderheiten beachtet werden.
Patienten mit Leberzirrhose und nach Lebertransplantation: Alle derzeit zugelassenen DAA dürfen bei einer Hepatitis C ohne Leberzirrhose und einer kompensierten Leberzirrhose (Child-Pugh A) eingesetzt werden. Bei einer dekompensierten Leberzirrhose (Child-Pugh B/C) ist momentan nur Sofosbuvir in Kombination mit Daclatasvir, Ledipasvir oder Velpatasvir, ggf. zusammen mit Ribavirin, zugelassen. Bei weit fortgeschrittener Leberzirrhose sinken die Heilungschancen einer antiviralen Therapie. Besteht die Indikation für eine Lebertransplantation muss sorgfältig geprüft werden, ob eine Behandlung der Hepatitis C vor oder nach Transplantation sinnvoller erscheint. Nach einer Lebertransplantation können mit einer DAA-Kombinationstherapie ebenfalls Heilungsraten über 90% erreicht werden. Hier sind jedoch mögliche Medikamenteninteraktionen zwischen der antiviralen Behandlung und Immunsuppressiva zu beachten [7].
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Alle derzeit zugelassenen DAA dürfen bei Patienten mit einer leicht- oder mittelgradig eingeschränkten Nierenfunktion eingesetzt werden (Stadium I-III). Bei einer höhergradigen Einschränkung der Nierenfunktion (Stadium IV oder V) sind Therapieregime, die Sofosbuvir enthalten, nicht zugelassen. Die DAA-Kombinationen Elbasvir/Grazoprevir und Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit und ohne Dasabuvir sind zwar auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz zugelassen, allerdings nur für die Genotypen 1 und 4. Daher gibt es für Patienten mit z.B. einer HCV Genotyp 2 oder 3-Infektion und höhergradiger Einschränkung der Nierenfunktion momentan keine zugelassene Interferon-freie DAA-Therapie. Hoffnung, diese Lücke zu schließen, besteht mit der erwarteten Zulassung von Glecaprevir/Pibrantasvir. Diese Kombination ist bei allen Genotypen wirksam und kann auch bei Patienten mit eingeschänkter Nierenfunktion eingesetzt werden [8].
Begleitmedikamente: DAA können in unterschiedlicher Weise mit anderen Medikamenten in Wechselwirkung treten. Dies kann einen Wirkverlust der antiviralen Medikamente zur Folge haben. Aber auch die Begleitmedikamente können weniger wirksam sein oder in ihrem Abbau gehemmt werden, wodurch ggf. gefährliche Nebenwirkungen entstehen können. Deswegen müssen alle Medikamente - auch frei verkäufliche oder pflanzliche Präparate - vor Beginn einer DAA-Therapie auf ihre Unbedenktlichkeit geprüft werden. Unter einer laufenden DAA-Behandlung muss jede Änderung der Begleitmedikation ärztlich besprochen werden.
Patienten mit DAA-Vorbehandlung: Die Behandlung nach einer erfolglosen Behandlung mit einer Interferon-freien DAA-Kombinationstherapie ist komplex und erfordert ein individuelles Vorgehen. Eine Virusresistenzanalyse vor Auswahl der Therapie ist unbedingt zu empfehlen. In der Pipeline finden sich weitere, aktuell (noch) nicht zugelassene DAA-Kombinationen (Glecaprevir/Pibrantasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir). Diese haben in Studien auch bei Patienten mit einer DAA-Vorbehandlung hohe Heilungsraten gezeigt [9,10].

Nachsorge und Surveillance

Eine Ausheilung der HCV-Infektion führt häufig zu einer Besserung der Leberwerte und der Entzündung in der Leber. Auch eine bereits eingetretene Leberschädigung (Fibrose, Zirrhose) kann sich in Teilen zurückbilden. Dennoch bleibt festzuhalten, dass eine Heilung der HCV-Infektion nicht mit einer vollständige Heilung der Lebererkrankung gleichzusetzen ist. Vor allem das Risiko der Entwicklung eines Leberkarzinoms bleibt auch nach Ausheilung einer Hepatitis C erhöht. Deswegen sollte jeder Patient mit einer ausgeheilten Hepatitis C in fachärztlicher Nachsorge bleiben.

Table 1: Zugelassene direkt antivirale Medikamente (DAA) zur Behandlung der chronischen Hepatitis C im Rahmen einer Interferon-freien Therapie, Stand Frühjahr 2017


PD Dr. Martin-Walter Welker
Universitätsklinikum Frankfurt
Medizinische Klinik 1
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main, Germany
email: Welker@med.uni-frankfurt.de

Literatur

1. Poethko-Müller C, Zimmermann R, Hamouda O, Faber M, Stark K, Ross RS, et al. Die Seroepidemiologie der Hepatitis A, B und C in Deutschland. Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz. 2013;56:707–15.
2. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan O V, McQuillan GM, Gao F, Moyer LA, et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1988 through 1994. N Engl J Med. 1999;341:556–62.
3. Pawlotsky J-M, Feld JJ, Zeuzem S, Hoofnagle JH. From non-A, non-B hepatitis to hepatitis C virus cure. J Hepatol. 2015;62:S87–99.
4. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K, Judson FN, Mares A, Alexander WJ, et al. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States. The Sentinel Counties Chronic non-A, non-B Hepatitis Study Team. NEnglJ Med. Hepatitis Branch, Centers for Disease Control, Atlanta, GA 30333; 1992;327:1899–905.
5. Sarrazin C. The importance of resistance to direct antiviral drugs in HCV infection in clinical practice. J Hepatol. 2016;64:486–504.
6. Therapie der chronischen Hepatitis C - DGVS - Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten [Internet]. Available from: www.dgvs.de/wissen-kompakt/leitlinien/leitlinien-der-dgvs/hepatitis-c/
7. Weiler N, Zeuzem S, Welker M-W. Concise review: Interferon-free treatment of hepatitis C virus-associated cirrhosis and liver graft infection. World J Gastroenterol. 2016;22:9044.
8. Li T, Qu Y, Guo Y, Wang Y, Wang L. Efficacy and safety of direct-acting antivirals-based antiviral therapies for hepatitis C virus patients with stage 4-5 chronic kidney disease: a meta-analysis. Liver Int. 2017;[Epub ahead of print].
9. Poordad F, Felizarta F, Asatryan A, Sulkowski MS, Reindollar RW, Landis CS, et al. Glecaprevir and Pibrentasvir for 12 Weeks for HCV Genotype 1 Infection and Prior Direct-acting Antiviral Treatment. Hepatology. 2017;[Epub ahead of print].
10. Lawitz E, Poordad F, Wells J, Hyland RH, Yang Y, Dvory-Sobol H, et al. Sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir with or without ribavirin in DAA-experienced patients with genotype 1 HCV. Hepatology. 2017;[Epub ahead of print].

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