Pegylierte Interferone

Interferone sind sehr unterschiedliche, lösliche Eiweiße, die zur Gruppe der Zytokine gehören. Sie werden von weißen Blutkörperchen und Fibroblasten gebildet, wenn diese Zellen mit Antigenen, z.B. Viren oder bösartigen Zellen, in Kontakt kommen. Sie haben antivirale und das Immunsystem beeinflussende Wirkungen. Es gibt verschiedene Arten.

Am häufigsten werden die Alpha- Interferone für die Therapie genutzt. Das von einer bestimmten Art von Blutzellen gebildete Interferon- alpha hat ebenfalls antivirale, antitumorale und immunmodulierende Effekte. Seine Wirkung wird über Rezeptoren vermittelt. Es hemmt alle wichtigen Schritte der Virusvermehrung über die Aktivierung von natürlichen Killerzellen, die Virus inifizierte und maligne Zellen erkennen und abtöten. Hergestellt wird es durch eine rekombinante DNA- Technologie. Interferon alpha ist die Therapie der Wahl bei den chronischen Hepatitiden B und C, meist kombiniert mit einem Virostatikum, und so werden bei der akuten Hepatitis C Heilungsraten von über 90% erzielt. Auch bei den chronischen Hepatitiden werden Heilungsraten - Virusfreiheit - je nach Genotyp des Erregers von bis zu 80% erreicht.

Interferone müssen unter die Haut gespritzt werden. Da sie im Körper schnell abgebaut werden, müssen sie auch häufig gespritzt werden, um wirksame Blutspiegel für längere Zeit aufrecht zu erhalten. Drei Injektionen pro Woche sind das Minimum für eine sechs- bis zwölfmonatige Behandlung. Diese häufigen Injektionen sind für die meisten Patienten, die sich selbst injizieren müssen, äußerst lästig und die stark schwankenden Blutspiegel sind therapeutisch unbefriedigend.

Die Einführung der sogenannten pegylierten Interferone ist therapeutisch gesehen ein deutlicher Fortschritt. Eine Spritze pro Woche mit dieser neuartigen Zubereitung hat den gleichen oder sogar besseren Effekt als früher mit drei Spritzen pro Woche. PEG ist die Abkürzung für Poly- Ethylen- Glykol. Der Name klingt nicht nur nach Kunststoffchemie, er ist es auch. Polyethylenglykole - ein anderer Name ist Makrogole - gehören zu den interessantesten und vielseitigst zu verwendenden Kunststoffen. Es sind Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid. Man kann beliebig viele Moleküle miteinander verknüpfen. Je nach der Zahl der einzelnen Einheiten ändert sich das Erscheinungsbild der PEGs von heller Flüssigkeit über weiche, wachsartige Konsistenz bis zu harten, festen Platten, die gemahlen werden können.

Die Anwendungsgebiete von PEGs sind nicht zu zählen. Ihr Hauptvorteil in der Medizin ist, dass sie stabil sind. Sie werden nach Einnahme vom menschlichen Körper nicht aufgenommen, nicht abgebaut oder durch Bakterien im Darm verändert. Sie binden aber Wasser. In der pharmazeutischen Industrie werden sie in vielen Formen verwendet: als Salbengrundlage, als Füllstoffe für Kapseln und Tabletten und als Abführmittel, wie z.B. Falkolax® oder Movicol®. Auch für die Darmreinigung vor einer Darmspiegelung oder vor der LTX werden PEG- haltige Präparate verwendet.

Im Gegensatz zu diesen Massenanwendungen ist es möglich, in einem "High- tech- Verfahren" chemisch genauestens definierte Polyethylenglykole mit komplizierten Eiweißen zu verbinden. Diese Pegylierung muss so geschehen, dass das aktive Zentrum der Interferone, das für die Wirksamkeit verantwortlich ist, frei bleibt, aber der größere Teil des Moleküls eingekleidet wird. Dadurch können die Eiweiß spaltenden Enzyme die Interferone nicht erkennen und nicht abbauen. Als Folge können sie viel länger im Blut zirkulieren und aktiv bleiben. Diese Aktivität ist geringer als unverändertes Interferon, wird aber durch die längere Wirkdauer und die gleichbleibenden, hohen Blutspiegel kompensiert.

Es gibt zwei verschiedene, pegylierte Interferon- alpha- Präparate, die für die Behandlung von Patienten mit Hepatitis-Virusinfektionen verwendet werden. Es handelt sich dabei um das Interferon- alpha -2a der Firma Roche und das Interferon- alpha- 2b der Firma Essex. Von diesen beiden Produkten ist in Deutschland bisher nur das PegIntron von Essex für die Behandlung der Hepatitiden zugelassen und im Handel erhältlich. Die Zulassung des Roche- Präparates wird für den Sommer erwartet.

Beide Interferonpräparate unterscheiden sich chemisch voneinander in der Größe der pegylierten Moleküle und in ihrer Struktur. Das Roche- Präparat hat ein größeres Molekulargewicht, da ein verzweigtkettiges PEG- Molekül an das Interferon gebunden ist, während PegIntron, das Essex- Präparat, ein lineares PEG- Molekül enthält. Die Halbwertzeiten werden mit 75 bzw. 40 Stunden und die Wirkdauer mit 168 bzw. 144 Stunden angegeben. Nach 5 -9 Wochen werden konstante Blutspiegel erreicht, die zwei- bis dreimal höher sind als nach einer einmaligen Injektion. Auch die Verstoffwechselung und Ausscheidung der beiden Präparate verläuft unterschiedlich. PegIntron® wird praktisch nur durch die Niere ausgeschieden. Deshalb muss bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion die Dosis angepasst werden. Das ist bei der Roche- Verbindung, die auch in der Leber abgebaut wird, nicht erforderlich. Ob zwischen den beiden Interferonen therapeutisch bedeutsame Unterschiede bestehen, kann auf Grund der vorliegenden Daten noch nicht beurteilt werden.

Die Nebenwirkungen einer Behandlung mit Interferonen sind häufig, schwerwiegend und nicht selten Anlass für Therapieabbrüche. Manche der Nebenwirkungen hängen von der Höhe der Einzeldosis, vom Applikationsschema, von der im Blut angesammelten Dosis und der Therapiedauer ab, andere sind dosis- und zeitunabhängig. Grippeähnliche Symptome treten bei praktisch allen Patienten zu Beginn der Behandlung auf. Gastrointestinale Störungen sind häufig, Fettstoffwechselstörungen werden bei bis zu 30% der Patienten beobachtet. Psychiatrische Nebenwirkungen - vor allem Depressionen - treten ebenfalls bei bis zu einem Drittel der Patienten auf. Seltener, aber ebenfalls schwerwiegend sind Störungen der Schilddrüsenfunktion, des Herzens, des Blutbildes und des Auges. Es scheint, dass Zahl und Schweregrad von Nebenwirkungen unter der Therapie mit pegylierten Interferonen niedriger und schwächer sind. Wenn sich dieser weitere Vorteil der pegylierten Interferone in der Praxis bewahrheitet und klinisch bedeutsam ist, können Patienten mit viralen Hepatitiden optimistischer in die Zukunft schauen.


Dr. med. Werner Habermann

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