Hepatozelluläres Karzinom: Nichtchirurgische Therapiemöglichkeiten

Zur Therapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) stehen chirurgische und nicht- chirurgische Verfahren zur Verfügung. ResektionDie chirurgische Entfernung des Tumors. und orthotope Lebertransplantation (OLTx) bei ausgewählten Patienten sind die einzig kurative Therapie. Bei der Erstdiagnose eines HCC ist bei den meisten Patienten das Tumorstadium oder die Leberinsuffizienz jedoch so weit fortgeschritten, dass eine ResektionDie chirurgische Entfernung des Tumors. oder eine Lebertransplantation nicht mehr möglich ist.

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Bei ca. 80% der Patienten mit HCC besteht eine Leberzirrhose. Diese ist deshalb als PräkanzeroseVorstufe einer Krebserkrankung. zu betrachten. Das HCC ist klinisch sehr bösartig. Unbehandelt ist die Prognose sehr schlecht. Sie wird im wesentlichen bestimmt durch Tumorgröße, Zahl der Tumorherde, die Gefäßinvasion, oder das Vorliegen einer Pfortaderthrombose, die Höhe des Alpha- Fetoproteins (AFP) im Serum und den Schweregrad der Leberfunktionsstörung. Die durchschnittliche Überlebenszeit symptomatischer Patienten beträgt meist nur einige Monate. Auf die diagnostischen Strategien fokaler Leberläsionen wird hier nicht weiter eingegangen. Die nachfolgende Übersicht stellt die aktuellen nicht- chirurgischen Therapiemöglichkeiten bei inoperablem HCC dar.

Transarterielle Chemoembolisation

Die Transarterielle Chemoembolisation (TACE) ist ein radiologisch- interventionelles Verfahren zur palliativen Behandlung inoperabler HCC- Patienten, die primär nicht für eine perkutane Ethanolinjektion geeignet sind. Grundlage der TACE ist die besondere Blutversorgung der HCC, die zu fast 80% über die Arteria hepatica erfolgt. Im Gegensatz dazu wird normales Lebergewebe zu ca. 75% über die Pfortader und zu nur 25% über die A. hepatica versorgt.

Nach Sondierung der A. hepatica propria über die Leistenarterie wird eine ölige Emulsion bestehend aus Lipiodol und einem Chemotherapeutikum (z. B. Mitomycin C oder Anthrazykline) injiziert. Lipiodol dient dabei als Trägersubstanz, die sich in den Tumorzellen anreichert; daneben hat Lipiodol auch einen Antitumor- Effekt. Durch die Kombination mit dem Chemotherapeutikum wird dessen Verweildauer bzw. Konzentration im Tumor erhöht. Danach erfolgt die passagere EmbolisationKünstlicher Verschluss der Blutgefäße. mit z.B. kleinen Gelatinepartikeln. Die portal- venöse Leberperfusion wird durch TACE nicht negativ beeinflusst.

Um einen optimalen therapeutischen Effekt zu erreichen, sind in der Regel mehrere TACE- Interventionen im Abstand von 8- 12 Wochen erforderlich. Als sog. "Post- Embolisations- Syndrom" können abdominelle Schmerzen, Erbrechen, subfebrile/febrile Temperaturen, Anstieg der Entzündungsparameter bzw. der Transaminasen und eine passagere Verschlechterung der Leberfunktion auftreten. Kontraindiziert ist die TACE bei Thrombose des Pfortaderhauptstamms bzw. bei Patienten mit retrogradem Pfortaderfluss.

Die Daten zur Überlebenszeit nach TACE sind uneinheitlich und zum Teil widersprüchlich. Dies hängt möglicherweise zum einen mit den sehr inhomogenen untersuchten Patientengruppen, zum anderen mit der nicht einheitlichen technischen Vorgehensweise zusammen. Zum jetzigen Zeitpunkt sollte unseres Erachtens die TACE nur im Rahmen von klinischen Studien oder kombiniert mit anderen lokalen Verfahren durchgeführt werden (siehe unten).

Perkutane Ethanol- Injektion (PEI)

Zu Beginn der achtziger Jahre wurde erstmals aus Japan und Italien über die Behandlung des HCC durch wiederholte ultraschallgesteuerte PEI berichtet. Nach perkutaner Injektion diffundiert der Alkohol in das Tumorgewebe und erzeugt lokal eine Koagulationsnekrose.

Die Schädigung der Tumorzellen erfolgt auch indirekt durch Thrombose der kleinen tumorversorgenden Gefäße mit nachfolgender IschämieVerminderung oder Unterbrechung der Druchblutung. . Der toxische Effekt des Alkohols wurde histologisch im Tierversuch und bei HCC- Patienten demonstriert. Es liegen inzwischen Daten von mehreren tausend PEI- Behandlungen bei HCC- Patienten vor. In zahlreichen, allerdings retrospektiven Studien konnte die Wirksamkeit dieser Behandlungsmethode durch eine Verbesserung der Überlebensraten gezeigt werden. Die einfach durchzuführende und kostengünstige PEI ist bei Patienten mit maximal drei Tumorherden mit einem Durchmesser bis zu 5 cm (besser <3 cm) bei guter Leberfunktion (Child-Pugh-ScoreMethode zur Bestimmung des Schweregrades einer Lebererkrankung. A oder B) indiziert.

Fernmetastasen sind eine KontraindikationDeutsch Gegenanzeigen. Umstände, bei denen die Behandlung nicht angewendet werden darf.. Die PEI ist komplikationsarm. Vorübergehend können Schmerzen und Fieber auftreten. Stichkanal- Metastasen nach PEI sind selten und bisher nur in Fallberichten dokumentiert. Offenbar verringert der in den Punktionskanal zurücklaufende Alkohol nach Entfernen der Nadel die Aussaat von Tumorzellen. Die Drei- Jahres- Überlebensraten betragen nach PEI bei kleinem HCC 72- 76% (Child- Pugh A) und sind vergleichbar mit den Ergebnissen nach chirurgischer Leberresektion. Ähnlich wie bei ResektionDie chirurgische Entfernung des Tumors. beeinflussen Tumorgröße, Anzahl der Läsionen und Leberfunktion den Therapieerfolg. Beispielsweise profitieren Patienten mit Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium C aufgrund ihrer primär schlechten Prognose (tumorunabhängiger Tod durch Leberausfall) in der Regel nicht von der PEI.

Gute Drei- bzw. Fünf- Jahres- Überlebensraten nach PEI bei solitärem HCC (Durchmesser <5 cm) und Leberzirrhose zeigt eine kürzlich publizierte Studie: Child- Pugh A (293 Patienten): 79% bzw. 47%; Child- Pugh B (149 Patienten): 63% bzw. 29% und Child- Pugh C (=schlechte Leberfunktion; 20 Patienten): 12% bzw. 0%. In einer weiteren Studie wurden 105 HCC- Patienten mit 125 Leberläsionen (82 Patienten mit solitärem HCC, Durchmesser <5 cm und 23 Patienten mit multinodulärem HCC, Durchmesser <3 cm) mit PEI behandelt. Die Drei- Jahres- Überlebensrate betrug in der Child A- Gruppe 87%, in der Child B- Gruppe 53%. Während der Nachbeobachtung entwickelten 52% ein HCC- RezidivWiederaufflammen der Erkrankung, hier also Neuentstehung eines Tumors.. Die HCC- Rezidive waren zu 94% außerhalb des Primärtumors lokalisiert und sind damit in Wirklickeit Tumorneubildungen in der meist zirrhotischen Leber. Ähnliche Rezidivraten nach primär erfolgreicher PEI bzw. ResektionDie chirurgische Entfernung des Tumors. wurden auch in anderen Studien gezeigt.

Radiofrequenz- Thermoablation (RFTA)

Von einer italienischen Arbeitsgruppe wurde ein neues perkutan- lokales HyperthermieHohe Temperatur. verfahren, die sog. Radiofrequenz- Thermoablation (RFTA) entwickelt. Hierbei wird nach Lokalanästhesie ultraschallgesteuert eine Sonde (Abbildung 1) in den Herd eingebracht und durch lokale HyperthermieHohe Temperatur. eine Koagulationsnekrose erzeugt. Unsere vorläufigen Ergebnisse der RFTA bei der Behandlung von kleinen HCCs bei Leberzirrhose zeigen, dass es sich hierbei um ein sicheres und effektives Verfahren handelt. Bei 12 HCC- Patienten mit Leberzirrhose und einer mittleren Tumorgröße von 3,2 cm konnte nach 1- 2 Therapiesitzungen eine komplette Tumornekrose erreicht werden (Abbildung 2). Schwerwiegende Komplikationen traten nicht auf. Ein Patient verstarb im Beobachtungszeitraum tumorunabhängig an Leberversagen. Bei den anderen Patienten war im mittleren Beobachtungszeitraum von ca. 6 Monaten kein vitales Tumorgewebe mehr nachweisbar. Die RFTA beim kleinen HCC wird in Freiburg in einer prospektiven Studie mit der PEI verglichen.

 

 

Systemisch- medikamentöse Therapie

Die systemische Mono- oder Polychemotherapie des HCC mit Zytostatika alleine oder in Kombination mit Interferon alpha führte zu keiner signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit. Vor allem unter den Kombinationen traten zum Teil erhebliche toxische Nebenwirkungen auf. Aktuell existiert keine Standard- Chemotherapie. In Einzelfällen führen wir auf ausdrücklichen Wunsch der Patienten dennoch eine systemische Chemotherapie mit Anthrazyklinen, z.B. Doxorubicin durch. Therapieansätze mit Hormon- Rezeptorblockern werden kontrovers beurteilt. Eine Verbesserung der Überlebenszeit bei ausgedehntem HCC durch Behandlung mit dem Anti- Östrogen Tamoxifen wurde Anfang der neunziger Jahre in einigen Studien gezeigt. Aktuelle kontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen zeigen jedoch keinen signifikanten Überlebensvorteil durch die Therapie mit Tamoxifen.

Eine aktuelle Pilotstudie untersuchte die Wirksamkeit des Somatostatinanalogons Octreotid beim inoperablen HCC. 85 Patienten mit fortgeschrittenem HCC wurden in die Studie eingeschlossen. Octreotid wurde in einer Dosis von 250 (g zweimal pro Tag subcutan appliziert. Die behandelte Gruppe hatte bei guter Verträglichkeit mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 13 Monaten einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der unbehandelten Gruppe mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von vier Monaten. Aktuell führen wir in Freiburg eine doppel- blinde, plazebo- kontrollierte Studie mit einem Octreotid- Depotpräparat durch um dieses Resultat zu überprüfen.

Strahlentherapie / Radiojod-Lipiodol-Therapie

Zur externen Strahlentherapie des HCC liegen nur wenige Daten vor. Trotz der hohen Strahlendosis von 50- 70 Gy sprachen in einer Studie nur drei von sieben Patienten teilweise an. Bei der Autopsie zeigte sich bei allen noch vitales Tumorgewebe und eine erhebliche AtrophieRückbildung des nichttumorösen Lebergewebes, die klinisch bei vier von sieben Patienten zu einer Leberinsuffizienz führte. In den letzten Jahren wurde deshalb eine "interne" Radiotherapie durch intraarterielle Injektion von 131Jod- Lipiodol entwickelt. Aufgrund einer hohen selektiven Tumordosis (12- 43 mGy/Mbq; 44- 160 rad/mCi) bei akzeptablem Tumor/Nichttumor- Verhältnis (1,2/1 bis 4,7/1) wurde ein therapeutischer Einsatz möglich.

In Studien wurde eine palliative Wirkung gezeigt. Eine mögliche Indikation könnte bei HCC- Patienten mit Pfortaderthrombose bestehen, da durch die Radio- Lipiodoltherapie die arterielle Perfusion der Leber nicht wesentlich beeinträchtigt wird. Durch eine einmalige, postoperativ nach Leberresektion bei HCC durchgeführte 131Jod- Lipiodol Therapie konnte in einer Pilotstudie die HCC- Rezidivrate gesenkt und damit die Überlebenszeit der adjuvant behandelten Patienten signifikant verlängert werden. Vor einer abschliessenden Beurteilung dieses Verfahrens sind weitere Studien erforderlich.

Alternative lokale Verfahren / Kombinationstherapien

Alternativ zur Alkoholinjektion bei der lokalen Behandlung des HCC wird von einigen Arbeitsgruppen auch die perkutane Injektion von heißer Kochsalz- Lösung oder Essigsäure durchgeführt. Der therapeutische Effekt scheint dem der PEI sehr ähnlich zu sein. Muto et al. berichteten kürzlich über eine geringere Inzidenz von HCCs bei Patienten, die nach primär erfolgreicher Leberresektion oder PEI kleiner solitärer HCCs postinterventionell mit einem synthetischen Vitamin- A- Säurederivat behandet wurden.

Insbesondere bei größeren und multifokalen HCCs (Tumorgröße >5 cm, >3Tumore) sind die perkutanen Verfahren alleine nicht erfolgversprechend. Die Kombination von TACE und PEI wurde von unserer Arbeitsgruppe untersucht. Dabei zeigte sich die Kombinationstherapie überlegen. Ein Patienten- Beispiel einer Kombinationstherapie zeigt die Abbildung 3.

Gentherapeutisch gibt es bereits mehrere Konzepte zur Behandlung des HCC. Diese molekularen Therapiestrategien sind jedoch noch nicht für den klinischen Einsatz verfügbar und werden wahrscheinlich Teil multimodaler Behandlungskonzepte sein.

Zusammenfassung

Das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) hängt im wesentlichen von der Zahl, Größe und Lokalisation der Leberläsionen, vom Stadium der meistens zugrundeliegenden Lebererkrankung sowie vom Allgemeinzustand des Patienten ab (Tabelle 1).

Patienten mit kleinem, solitärem HCC können bei ausreichender Leberfunktion durch ResektionDie chirurgische Entfernung des Tumors., streng ausgewählte Patienten auch durch Lebertransplantation kurativ behandelt werden. Bei inoperablen Patienten oder fortgeschrittenem Tumorstadium mit großen oder multiplen Läsionen stehen verschiedene palliative Möglichkeiten zur Verfügung: perkutane Verfahren (Ethanolinjektion bzw. Radiofrequenz- Thermoablation) und/oder transarterielle Chemotherapie mit oder ohne EmbolisationKünstlicher Verschluss der Blutgefäße..

Diese Maßnahmen können, gezielt und gegebenenfalls kombiniert eingesetzt, wahrscheinlich zu einer Lebensverlängerung führen. Mit neuen "ablativen Techniken", wie z. B. Thermo- oder Kryosonden konnten in Pilotstudien bei fokalen bösartigen Lebertumoren günstige Ergebnisse erzielt werden. Vor einer Verbreitung dieser Techniken muss ihre Wirksamkeit in kontrollierten Studien evaluiert werden. Alle HCC- Patienten sollten deshalb in kontrollierten Therapie- Studien in mit der Problematik vertrauten klinischen Zentren betreut werden.

Literatur

  1. Allgaier H.-P., Blum U., Deibert P., Spangenberg H.-C., Blum H.E.: Diagnostik des hepatozellulären Karzinoms. Schweiz. Med. Wochenschr. 126, 1975-1983, 1996.
  2. Allgaier H.-P., Deibert P., Blum H.E.: Nicht-chirurgische Therapie fokaler Leberläsionen. Schweiz. Rundschau. Med. (Praxis) 86, 86-90, 1997.
  3. Allgaier H.-P., Deibert P., Zuber I., Blum HE. Perkutane Behandlung von Lebertumoren durch interstitielle Radiofrequenzthermoablation. Dtsch. med. Wschr. 123, 907-911, 1998.
  4. Allgaier H.-P., Deibert P., Olschewski M., Spamer C., Blum U., Gerok W., Blum HE. Survival benefit of patients with inoperable hepatocellular carcinoma treated by a combination of transarterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection - a single center analysis including 132 patients. Int. J. Cancer 79, 601-605, 1998.
  5. Allgaier H.-P., Deibert P., Zuber I., Olschewski M., Blum HE. Percutaneous radiofrequency interstitial thermal ablation of small hepatocellular carcinoma. Lancet 353, 1676-1677, 1999.


Weiterführende Literatur beim Verfasser.

Weitere Information auch auf der Homepage der Uniklinik Freiburg

Hans-Peter Allgaier, Ina Zuber, Peter Deibert, Gerhild Becker, Hubert Erich Blum
Medizinische Universitätsklinik Freiburg
Abteilung Innere Medizin II
(Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)

Dr. H.-P. Allgaier
Oberarzt der Medizinischen Universitätsklinik Freiburg
Abteilung Innere Medizin II
(Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
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