Hepatitis B

Die Hepatitis B gehört zu den weltweit häufigsten Infektionserkrankungen. Ca. 300 Millionen Menschen sind chronisch mit dem Hepatitis B-Virus (HBV) infiziert. In Deutschland wird die Zahl der Menschen mit einer übertragungsfähigen Hepatitis B auf 300.000- 500.000 geschätzt.

Eine chronische Hepatitis B stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines Leberzellkarzinoms dar und ist damit auch oft der Grund für eine Lebertransplantation. Wegen der Gefahr der Reinfektion des Transplantats mit HBV und des dann oft komplizierten Verlaufes unter Immunsuppression sind besondere Maßnahmen erforderlich, um einen langfristigen Erfolg der Lebertransplantation zu ermöglichen.

Übertragungswege

Das Hepatitis B-Virus wird parenteral, d. h. auf dem Blutwege, übertragen. In Westeuropa sind die wichtigsten Übertragungswege Sexualkontakte, daneben kontaminierte Nadeln bei intravenös Drogenabhängigen. In Asien ist die sog. vertikale Transmission von der infizierten Mutter auf ihr Kind im Rahmen der Geburt sehr häufig.

Die Ansteckungsfähigkeit der Hepatitis B ist besonders hoch, z. B. ca. 50mal höher als die von HIV. Dies hängt u. a. mit der oft ausgeprägten Virusbeladung im Blut bei HBV-Infizierten zusammen. Nicht selten finden sich bis eine Milliarde infektiöse Partikel pro Milliliter Plasma.

Das Restrisiko bei der Übertragung von Fremdblut ist in Deutschland sehr gering und beträgt für die Hepatitis B ca. 1:100.000.

Eine wichtige und wirksame Vorbeugung gegen eine Hepatitis B Virus- Infektion ist durch eine Impfung möglich. Eine passive Impfung (Übertragung von Hepatitis B- Antikörpern) ist angezeigt z. B. im Rahmen einer Lebertransplantation bei Hepatitis B- positiven Patienten oder nach Nadelstichverletzungen mit Hepatitis B- Virus- haltigem Material oder bei Neugeborenen Hepatitis B- positiver Mütter. Die aktive Impfung wird empfohlen für medizinisches Personal, Dialysepatienten, Bluterkranke, Drogenabhängige sowie Neugeborene von Hepatitis B- positiven Müttern. Ein Impferfolg tritt bei etwa 95% der Geimpften ein. Seit 1996 ist die aktive Hepatitis B- Impfung vom Robert Koch-Institut in den Kalender der allgemein empfohlenen Impfungen aufgenommen.

Akute Hepatitis B

Die Inkubationszeit der B- Hepatitis ist mit zwei bis sechs Monaten lang, die klinische Krankheitsphase dauert bei normalem Verlauf ca. drei bis sechs Wochen. Die Symptomatik der Hepatitis B variiert von völlig fehlenden Beschwerden bis hin zu lebensbedrohlichen Verläufen. Treten Symptome auf, so sind dies zunächst uncharakteristische Allgemeinerscheinungen wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder Gelenkbeschwerden. Zur Einleitung einer spezifischen Diagnostik führen oft erst die Symptome Gelbsucht, Stuhlentfärbung und Dunkelverfärbung des Urins. Allgemein gilt, dass bei Kindern die Virushepatitiden eher symptomarm verlaufen, im Erwachsenenalter sind Verläufe mit klassischer Symptomatik häufiger.

Die Diagnose wird allgemein durch die Erhöhung der Leberwerte (sog. Transaminasen SGOT und SGPT) sowie des Bilirubins gestellt. Zur spezifischen Diagnostik der HBV-Infektion stehen eine Reihe von Antigen- und Antikörpernachweisen zur Verfügung.

Für die Diagnose einer akuten Hepatitis B ist neben dem klinischen Bild und der Transaminasenerhöhung der Nachweis von HBs- Antigen (Surface- Antigen, das ist ein charakteristischer Oberflächenbaustein des Virus) ausreichend. Daneben sind im Serum HBe- Antigen (Envelope- Antigen) und HBc- IgM- Antikörper nachweisbar. Letztere bleiben lebenslang und zeigen die stattgehabte Infektion mit dem Wildvirus an (nach Impfung werden ausschließlich HBs- Antikörper gebildet!). Mit Abklingen und Ausheilen des akuten Krankheitsbildes verschwinden die Virusantigene und es sind nur noch die vom Immunsystem dagegen gebildeten Antikörper messbar.

Die Behandlung der akuten Virushepatitis erfolgt symptomatisch. Eine akute Virushepatitis ist nach dem Infektionsschutzgesetz meldepflichtig. Wegen der Gefahr der Chronifizierung sind ambulante Kontrollen bis zur Normalisierung der Transaminasen und Auftreten von Anti- HBs als Zeichen der Ausheilung notwendig. Dauert die Hepatitis länger als sechs Monate an, liegt definitionsgemäß eine chronische Hepatitis vor.

Chronische Hepatitis B

Die Hepatitis B geht in 5-10% der Fälle in einen chronischen Verlauf über. Dieser ist gekennzeichnet durch ähnliche, häufig nur milde Symptome wie bei akuter Virushepatitis, laborchemisch lassen sich immer wieder Entzündungsschübe mit Transaminasenanstieg dokumentieren.

Die vormals übliche Einteilung der chronischen Virushepatitiden in "persistierende" und "aggressive" Verlaufsformen ist verlassen, stattdessen erfolgt die Einteilung klinisch/laborchemisch und nach histologischen Aktivitätsscores (Hepatitis Aktivitäts Index, HAI).

Alle chronischen Virushepatitiden gehen mit der Gefahr der Entwicklung einer Leberzirrhose einher, gleichfalls besteht ein erhebliches Risiko für die Entwicklung eines primären Leberzellkarzinoms.

Bei bestehender Hepatitis B- Infektion ist eine zusätzliche Infektion mit dem Hepatitis D- Virus möglich und führt oft zu einem komplizierten Verlauf. Das Hepatitis D- Virus (HDV) ist ein unvollständiges Virus und benötigt die Hülle des Hepatitis B- Virus. Eine erfolgreiche Impfung gegen Hepatitis B schützt damit indirekt auch vor einer Infektion mit Hepatitis D- Virus!

Therapie - Teil 1

Etablierte Therapie der chronischen Hepatitis B ist die Behandlung mit Interferon alfa. Voraussetzung für eine solche Therapie ist der Nachweis eines chronisch aktiven Krankheitsverlaufes über mehr als 6 Monate mit erhöhten Leberfermenten (SGPT) und Zeichen der aktiven Virusvermehrung. Diese ist gegeben bei Nachweis von Hbs- Antigen (HbsAG) und HBeAG oder HBsAG und HBV- DNA (Erbsubstanz des Virus). Vor einer beabsichtigten Therapie ist eine Gewebeuntersuchung der Leber (“Leberpunktion“) zu empfehlen, da nur so exakt die Entzündungsaktivität und das Narbenstadium der Erkrankung hinreichend festgelegt werden können.

Aufgrund zahlreicher Studien weiß man, dass bestimmte Voraussetzungen die Erfolgschancen der Interferon- alfa- Therapie bei chronischer B- Hepatitis erhöhen: Weibliches Geschlecht, hohe Transaminasen (SGPT mind. verdoppelt), HBV- DNA niedrig, kurze Dauer (<5 Jahre) der HBV- Infektion, keine zusätzliche HDV- oder HIV- Infektion.

Die Interferon- alfa- Therapie wird in einer Dosierung von 3 x 5-6 Mio. E/Woche über 6 Monate durchgeführt. Das Interferon wird unter die Haut gespritzt. Sogenannte pegylierte Interferone, wie sie bei der Behandlung der Hepatitis C inzwischen routinemäßig eingesetzt werden, sind z. Z. noch nicht für die Behandlung der chronischen B- Hepatitis zugelassen, werden die nicht modifizierten Interferone jedoch mittelfristig auch in dieser Indikation verdrängen. Die pegylierten Interferone werden durch die feste Verbindung mit Polyethylenglykol im Körper langsamer abgebaut, was zu gleichmäßigeren und auch höheren Interferon- Plasmakonzentrationen führt, sodass diese Interferone nur einmal pro Woche injiziert werden müssen. Die Verträglichkeit von pegylierten Interferonen scheint nach den bisherigen Erfahrungen besser zu sein als die der bisher verwendeten Interferone.

Therapie - Teil 2

Während der Interferon-Therapie sollten in den ersten drei Monaten Kontrolluntersuchungen mit Anamnese, körperlichem Befund, Bestimmung von Blutbild und GPT ca. alle drei Wochen erfolgen. Die Marker der Virusvermehrung sind alle drei Monate zu bestimmen. Unter Zugrundelegung der derzeitigen Auswahlkriterien der Patienten, der Interferon- Dosis und der Therapiedauer lässt sich eine dauerhafte Remission der Erkrankung bei 30-40% der Patienten erreichen. Eine definitive Ausheilung der chronischen Hepatitis B kann durch die Interferon- Therapie leider nur bei ca. 5-10% der Patienten erreicht werden. Bei Patienten mit Nachweis einer Virus- Mutante (genetisch verändertes Virus) sind die Erfolgsaussichten einer Interferon- alfa- Therapie sogar noch geringer.

Nebenwirkungen einer Interferon Therapie lassen sich einteilen in frühe und späte Nebenwirkungen. Frühe Nebenwirkungen sind häufig, werden von den betroffenen Patienten intensiv empfunden, sind aber in der Regel medizinisch nicht so schwerwiegend. Späte Nebenwirkungen treten wesentlich seltener auf, werden von den Patienten gelegentlich weniger gravierend empfunden, sind aber medizinisch oft von großer Relevanz. Frühe Nebenwirkungen äußern sich in Form von Schüttelfrost, Fieber wenige Stunden nach der Interferon- Injektion, Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Diese Beschwerden können am besten mit einem ausgeprägten Grippegefühl verglichen werden. Späte Nebenwirkungen können in der Verminderung von Blutplättchen und weißen Blutkörperchen, einer Infektneigung, depressiver Verstimmung, Haarausfall und der Entwicklung sog. Autoimmunerkrankungen, insbesondere einer Schilddrüsenentzündung, bestehen.

Ein anderes, inzwischen ebenfalls etabliertes Therapiekonzept stellt die Behandlung der chronischen B- Hepatitis mit sog. Nukleosidanaloga dar. Diese Medikamente hemmen lediglich die Virusvermehrung und führen so zu einer Verbesserung der Leberentzündung. Lamivudin ist bereits seit einigen Jahren zur Therapie der chronischen Hepatitis B zugelassen. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass bei vielen Patienten eine deutliche Absenkung der Virusvermehrung um bis zu 98% erzielt werden kann, was bei 40-72% der Patienten zur Normalisierung der Leberwerte führte. Lamivudin kann auch bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung eingesetzt werden. Die Nebenwirkungsrate einer Lamivudin- Behandlung ist ausgesprochen gering. Dennoch hat eine Behandlung mit Lamivudin auch Risiken. Diese bestehen z. B. in der Entwicklung von Virusmutationen, die zu einer Wirkungslosigkeit der Medikamente führen können (Resistenz). Eine feste Behandlungsdauer einer Nukleosidtherapie einer chronischen B Hepatitis ist derzeit noch nicht endgültig zu definieren. Die Entwicklung weiterer Substanzen mit HBV- Wirksamkeit ist gegenwärtig Gegenstand intensiver präklinischer und klinischer Forschung. Aussichtsreiche Kandidaten sind z. B. Adefovir Dipivoxil und Entecavir.

Nach einer orthotopen Lebertransplantation bei einem Patienten mit einer chronischen HBV- Infektion besteht das Risiko, dass das neue Organ wieder mit HBV infiziert wird. Dies liegt daran, dass sich HBV nicht nur in der Leber, sondern auch in anderen Geweben vermehrt. Deshalb ist mit der Entnahme der kranken Leber nicht die Hepatitis B- Virus- Infektion geheilt, sie kann vielmehr auf die neue, gesunde Leber übergehen. Eine derartige Reinfektion kann schwerwiegend verlaufen und bis zum Ausfall des Transplantats führen. Durch die kombinierte Gabe von HBV- Hyperimmunserum (sozusagen eine fortlaufende passive Impfung) und Lamivudin kann die Reinfektion in der weit überwiegenden Mehrzahl der Fälle verhindert werden. Durch diesen Fortschritt ist die Durchführung einer Lebertransplantation heutzutage auch für Patienten mit HBV- positiver Leberzirrhose ohne zu große Risiken möglich.


Priv. Doz. Dr. med. Hartwig Klinker

Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg
Schwerpunkt Hepatologie/Infektiologie

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