Chronische Hepatitis C und B nach Lebertransplantation

Chronische Hepatitiden B und C gehören neben den autoimmunen (PBC, PSC, AIH) und Alkohol assoziierten Lebererkrankungen zu den häufigsten Ursachen von Leberversagen und Leberkrebs. Der Anteil der Hepatitis C- bedingten Krankheitsfälle steigt hierbei weltweit stetig an.

Gründe hierfür sind lange Zeit latent verlaufende Erkrankungen, bessere diagnostische Möglichkeiten, das Fehlen von Impfstoffen sowie bislang häufig nur unbefriedigende therapeutische Möglichkeiten, um ein Fortschreiten der Lebererkrankung zu vermeiden. Hier ist mit einem deutlichen Zuwachs zu rechnen, da sich die meisten chronischen HCV- Träger im Alter von 30- 50 Jahren befinden. Den bislang einzig kurativen Ansatz beim Vorliegen eines chronischen Leberversagens und beim unresektablen hepatozellulären Karzinomen stellt nach wie vor die Lebertransplantation dar. Die kumulative 5- Jahresüberlebensrate nach Lebertransplantation bei Hepatitis B und C beträgt hierbei ca. 70- 80% und weicht somit nicht wesentlich von der Überlebensrate aller lebertransplantierten Patienten ab.

Prophylaxe und Management der Hepatitis B nach Lebertransplantation

Seit vielen Jahren werden Patienten mit Hepatitis B assoziierter Leberzirrhose transplantiert. Die Nachbetreuung dieser Patienten hat die Problematik der Hepatitis B- Reinfektion der Transplantatleber verdeutlicht und gezeigt, dass die Prognose einer Lebertransplantation bei Hepatitis B ganz entscheidend von einer effektiven Hepatitis B- Reinfektionsprophylaxe abhängt, also der Vermeidung einer neuerlichen aktiven Hepatitis B in der Transplantatleber.

Kommt es zu einer Reinfektion der Transplantatleber, so besteht nämlich die Möglichkeit einer schweren fibrosierenden Verlaufsform, die sehr rasch zu einem Transplantatversagen mit der Notwendigkeit einer Retransplantation führen kann. Initial wurde eine kurzfristige Gabe von Hepatitis B- Immunglobulinen - spezifischen Antikörpern gegen das Hepatitis B- Virus - zum Zeitpunkt der Transplantation als Reinfektionsprophylaxe eingesetzt. Dies führte allerdings zu keinem sicheren Reinfektionsschutz. Erst die dauerhafte Gabe von Hepatitis B- Immunglobulinen hat einen entscheidenden Durchbruch in der Hepatitis B- Reinfektionsprophylaxe gebracht und dazu geführt, dass Patienten mit Hepatitis B eine ähnlich gute Prognose nach Transplantation haben wie Patienten mit anderen Grunderkrankungen (Abb. 1 u. 2).

Während der Lebertransplantation und während der ersten Wochen nach Transplantation werden den Patienten hierbei sehr hohe Dosen von spezifischen Hepatitis B- Immunglobulinen intravenös verabreicht. Anschließend richtet sich die Höhe der Substitution nach der Höhe des anti- Hbs- Antikörperspiegels im Blut. Dieser sollte - nach derzeitigem Kenntnisstand - 100 I U/l nicht unterschreiten, was durch regelmäßige Immunglobulingabe erreicht wird. Bei Verwendung eines iv.- Präparates wird Hepatitis B- Immunglobulin in der Regel in 2- 4 wöchigen Abständen substituiert. Nachteile dieser Therapie sind gelegentlich auftretende Unverträglichkeitsreaktionen und die hohen Kosten. Neuere Studien belegen, dass eine ebenso gute Reinfektionsprophylaxe auch mit intramuskulärer Verabreichung von Immunglobulinen bei deutlich niedrigeren Kosten erreicht werden kann. Bei dieser Verabreichungsform treten gelegentlich allerdings Schmerzen am Injektionsort auf. Von anderweitigen Problemen wurde bislang nicht berichtet. Die Analyse größerer Patientenkollektive mit längeren Behandlungszeiträumen wird in Zukunft sicherlich Aufschluss über das optimale und wirtschaftlichste Vorgehen Aufschluss geben.

Die Gabe von Hepatitis B- Immunglobulinen hat keinen Stellenwert in der Behandlung einer Hepatitis B- Infektion und - Reinfektion, sondern kann nur als Prophylaxe, also zur Verhinderung der Reinfektion der Transplantatleber mit dem Hepatitis B- Virus eingesetzt werden. Eine Reinfektion der Transplantatleber wird durch Nachweis von HBs- Antigen und HBV- DNS im Blut sowie histologisch mittels Leberpunktion nachgewiesen. Ist es zur Reinfektion gekommen, variiert das Ausmaß der Hepatitis von Patient zu Patient sehr stark, ebenso die Zeitspanne bis zur erneuten Ausbildung einer Leberzirrhose.

Die Verfügbarkeit potenter antiviraler Pharmaka wie Lamivudin und Famciclovir haben einen weiteren wesentlichen Fortschritt in der Prophylaxe sowie in der Behandlung der Reinfektion mit dem Hepatitis B- Virus gebracht. Mit diesen Substanzen ist es in einem sehr hohen Prozentsatz möglich, die Virusreplikation, also die Virusvermehrung effizient zu unterdrücken. Zu einer kompletten Elimination der Virusinfektion kommt es allerdings in der Regel nicht. Es konnte gezeigt werden, dass die alleinige Gabe von Lamivudin als Reinfektionsprophylaxe ebenfalls die Reinfektion im ersten Jahr nach Transplantation in vielen Fällen verhindern kann. Allerdings sollte, bis weitere Studienergebnisse vorliegen, die Hepatitis B- Immunglobulingabe weiterhin als Standard betrachtet werden, ggf. ergänzt um eine antivirale Substanz.

Ein weiteres Einsatzgebiet der Virostatika ist die Senkung der Hepatitis B- Viruslast vor Transplantation, nach Möglichkeit unter die Nachweisgrenze. In diesem Zusammenhang muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass nach längerer Anwendung dieser Virostatika häufig Hepatitis B- Virusmutanten entstehen, die resistent auf Lamivudin und Famciclovir sind. Dies bedeutet, dass sich das Virus im Laufe der Zeit verändert und nicht mehr auf die virostatische Behandlung anspricht. In diesen Fällen kommt es zur erneuten Virusreplikation und Hepatitis.

Derzeit stehen zahlreiche wichtige Fragen im Mittelpunkt der klinischen Forschung und können hier nur kurz angerissen werden:

  • Sollte die Immunsuppression bei Patienten mit Hepatitis B weniger intensiv sein (Verzicht auf Kortikosteroide)?
  • Inwieweit hat eine Hemmung der Virusreplikation vor Transplantation einen Einfluss auf die Langzeitprognose und inwieweit hat die Ausbildung Lamivudin- resistenter Virusmutanten einen Einfluss auf die Langzeitprognose?
  • Welches ist das optimale Regime der Hepatitis B- Immunglobulingabe?
  • Wie werden antivirale Substanzen am besten als Reinfektionsprophylaxe eingesetzt?

Langfristiges Ziel muss die Vermeidung von Lebertransplantationen durch effektive, kombinierte antivirale Therapie sein, die auch bei Patienten mit manifester Hepatitis B- Reinfektion eingesetzt werden könnte. Die Weiterentwicklung bzw. Entdeckung neuer virostatischer Substanzen wird in den nächsten Jahren sicherlich neue therapeutische Möglichkeiten in der Behandlung der Hepatitis B eröffnen.

Management der Hepatitis - C - Reinfektion nach Lebertransplantation

Ca. 20- 25 % aller transplantierten Patienten haben eine Hepatitis C- assoziierte Leberzirrhose als Grunderkrankung. In westlichen Ländern ist die Hepatitis C die Krankheitsursache Nr. 1, die zur Transplantation führt. Zum Zeitpunkt der Transplantation liegt in der Regel eine aktiv replizierende Hepatitis vor. Unmittelbar nach Transplantation kommt es zu einem deutlichen Abfall der Virustiter im Blut, die nach Gabe von Immunsuppressiva wieder rasch ansteigen. Eine Reinfektion der Transplantatleber erfolgt praktisch immer, der Verlauf der Reinfektion ist allerdings von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Eine Reinfektionsprophylaxe wie bei der Hepatitis B gibt es bislang nicht.

Darüber hinaus konnten keine sicheren prognostischen Faktoren gefunden werden, die vor der Transplantation die Schwere und den Verlauf der Hepatitis C- Reinfektion abschätzen ließen. So entwickeln etwa 10% aller Patienten nach Transplantation eine schwere Hepatitis C- Reinfektion, die ähnlich wie die Hepatitis B- Reinfektion einen schweren fibrosierenden Verlauf nimmt und eine Retransplantation innerhalb der ersten zwei Jahre nach Transplantation notwendig macht. Bei ca. 50 % der Patienten lässt sich eine mäßig aktive chronische Hepatitis nachweisen. Die verbleibenden Patienten haben lediglich einen sehr milden Verlauf.

Einige klinisch relevante Fragen sind derzeit Gegenstand intensiver Forschung. So ist nicht hinreichend geklärt, ob Patienten mit Hepatitis C vorzugsweise Ciclosporin oder Tacrolimus als Basisimmunsuppressivum erhalten sollten. Ziel einer ausgewogenen immunsuppressiven Therapie muss die Verhinderung einer Abstoßungsreaktion sein bei gleichzeitig ausreichender Kontrolle der viralen Infektion durch das körpereigene Immunsystem. So kann eine intensivere immunsuppressive Therapie zu höherer Viruslast und schnellerem Fortschreiten des Leberschadens führen. Inwieweit eine Modulation der immunsuppressiven Therapie einen Einfluss auf den natürlichen Verlauf der Hepatitis C- Reinfektion nimmt, lässt sich derzeit allerdings noch nicht abschließend beurteilen.

Eine kombinierte Interferon/Ribavirintherapie ist derzeit therapeutischer Standard zur Behandlung von Patienten mit Hepatitis C- Virusinfektion vor Lebertransplantation. Berichte der letzten Zeit belegen, dass diese Therapie auch bei transplantierten Patienten mit Reinfektion der Hepatitis C mit Erfolg eingesetzt werden kann. Es zeigte sich, dass - im Gegensatz zu initialen Befürchtungen - die Rate von Transplantatabstoßungen nicht nennenswert erhöht ist. Allerdings ist noch nicht hinreichend geklärt, welcher Patient von einer Therapie profitiert, wann der optimale Zeitpunkt für die Therapie ist und in welcher Dosierung und wie lange behandelt werden sollte. Zu berücksichtigen ist, dass die Verträglichkeit der Therapie unter Umständen aufgrund des geschwächten Allgemeinzustandes des Patienten nach der Operation und der erforderlichen Begleitmedikation (Immunsuppression) deutlich eingeschränkt ist. Dies kann Dosisreduktionen erforderlich machen, die die Therapie unter Umständen in ihrer Wirksamkeit beeinflussen. Zeichnet sich allerdings ein schwerer fibrosierender Verlauf der Hepatitis C- Reinfektion ab, so scheint ein frühzeitiger Therapieversuch unter Beachtung von Kontraindikationen gerechtfertigt, möglichst unter Studienbedingungen.

Bei allen übrigen Patienten wird erst der Langzeitverlauf der Hepatitis C- Reinfektion nach Lebertransplantation zeigen, wie viele Patienten erneut einen progredienten Leberschaden entwickeln und retransplantiert werden müssen. Dies könnte allerdings in Zukunft zu einer weiteren Verknappung von Spenderorganen beitragen. Neben regelmäßigen serologischen Verlaufskontrollen ist die Leberbiopsie integraler Bestandteil der Diagnostik der Reinfektion der Hepatitis B und C. Insbesondere gilt es eine Abstoßungsreaktion oder anderweitige pathologische Zustände wie CMV- Infektion u.v.m. sicher auszuschließen. Dies um so mehr, da die Therapie der Abstoßung eine Intensivierung der Immunsuppression erfordert, bei einer Reinfektion aber vielmehr eine Reduktion der immunsuppressiven Therapie erwünscht ist. Letztendlich erfordert die Betreuung lebertransplantierter Patienten die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Transplantationschirurgen, Internisten und Pathologen.

Zusammenfassung

Zusammengefasst lässt sich sagen, dass die Langzeitprognose nach Lebertransplantation bei Virus bedingter Leberzirrhose mehrheitlich gut ist. Einzelverläufe gestalten sich allerdings problematisch, sodass neue hochwirksame antivirale Therapien dringend notwendig sind. Langzeitziel wird sein, durch effektive antivirale Therapien die Notwendigkeit einer Lebertransplantation bei chronischer Hepatitis B und C auf ein Mindestmaß zu reduzieren.

S. Kanzler, A. W. Lohse, G. Otto, P. R. Galle
Transplantationszentrum Mainz

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