Moderne Behandlung der Primär biliären Zirrhose (PBC)

Bei der Primär biliären Zirrhose (PBC) handelt es sich um eine chronische Krankheit, die an den kleinen, in der Leber gelegenen Gallengängen beginnt. Diese sind entzündet, es kommt zum Gallestau. Später engen sich die Gänge allmählich so weit ein, bis sie schließlich vollständig verschlossen sind. Die Entzündung greift auf das eigentliche Lebergewebe über, zerstört es und es entwickelt sich allmählich eine Leberzirrhose.

Die PBC findet sich in Europa bei 8- 14 Menschen pro 100tsd. Einwohner, ihre Häufigkeit scheint zuzunehmen. 90% aller Patienten sind Frauen, 10% Männer. Unbehandelt geht sie in 10- 12 Jahren in eine komplette Leberzirrhose mit nachlassender Leberfunktion über.

Wie erkennt man eine PBC?

Beobachtungen des Patienten

Bei vielen chronischen Leberkrankheiten merkt der Patient überhaupt nicht, dass er leberleidend ist. Die PBC kann sich aber durch Juckreiz (Pruritus) bemerkbar machen. Dieser Juckreiz kann sogar schon einige Jahre vor Ausbruch der Krankheit auftreten. Da zu dieser Zeit alle Laborwerte noch normal sind, führt der Weg nicht selten zum Hautarzt und nicht zum Internisten (Tab.1).

Frühe Symptome und Befunde, die an eine PBC denken lassen müssen
Juckreiz gelegentlich schon vor Krankheitsbeginn
Gelbsucht gelegentlich nach einer Schwangerschaft
Xanthelasmen im Bereich der Augen und Ellbogen
Xanthome an allen Extremitäten, besonders Achillessehne, aber auch am Rumpf


Ein weiterer frühzeitiger Hinweis auf eine primär biliäre Zirrhose kann sich unmittelbar nach einer Schwangerschaft ergeben. Bei 1- 15% aller Schwangeren kommt es im letzten Trimenon zu einer sog. Schwangerschaftscholestase. Hierbei nimmt der gelbe Blutfarbstoff (Bilirubin) im Blut zu, was durch eine Gelbfärbung der Augen und auch der Haut (Ikterus) erkennbar wird und es entsteht Juckreiz. Nach der Geburt verschwinden wieder alle Symptome. Bei Frauen mit einer bisher unerkannten PBC treten die genannten Erscheinungen kurz nach der Geburt des Kindes aber wieder auf und können dann jahrelang in wenig ausgeprägter Form bestehen bleiben.

Seltenere frühe Hinweise sind das Auftreten von sog. Xanthelasmen, und noch seltener von Xanthomen. Xanthelasmen sind gelb- graue, warzenartige, bogenförmig um die Augen angeordnete flächige Veränderungen. Es handelt sich hierbei um Fettablagerungen, die keine Beschwerden bereiten. Xanthome sind walnuss- oder sogar tomatengroße, schmerzlose, weich bis prall- elastische Schwellungen, die hauptsächlich an den Extremitäten, aber auch am Rumpf vorkommen.

Untersuchungen beim Arzt

Früher betrug die Zeit bis zur Sicherung der Diagnose einer primär biliären Zirrhose 6- 7 Jahre. Heute kann sie mit Hilfe weniger Laborwerte erkannt und gesichert werden, so dass immer häufiger Frühformen diagnostiziert werden, also Krankheiten im nicht- zirrhotischen Stadium. Eine frühzeitige Diagnose ist wichtig, da man mit Hilfe einer medikamentösen Therapie (Ursodesoxycholsäure) bei rechtzeitiger Behandlung den Zeitpunkt einer eventuellen Lebertransplantation hinausschieben kann. Ob man die Transplantation vielleicht sogar verhindern kann, lässt sich allerdings noch nicht sagen.

Laboruntersuchungen zur Diagnose von PBC
Alkalische Phosphatase (AP) (↑)↑↑
Gamma-Glutamyltranspepidase (GCT) (↑)↑↑
Immuglobulin M ↑↑
Antimitochandriale Antikörper (AMA) ++
Transaminase (GOT)
Transaminase (GPT)
Bilirubin


Beim Arzt werden Laboruntersuchungen durchgeführt, die für die Frühdiagnose wichtige Parameter umfassen: Sind die einen Gallestau anzeigenden Enzyme deutlich, die sog. Transaminasen aber nur geringfügig erhöht, so muss bereits der Verdacht auf eine chronische biliäre Leberkrankheit ausgesprochen werden. Sind zusätzlich noch IgM und die sog. antimitochondrialen Antikörper (AMA) erhöht, so ist die Diagnose eigentlich gesichert (Tab.2).

Bei den antimitochondrialen Antikörpern handelt es sich um Eiweißverbindungen, die im Blut vorkommen, und die gegen andere Eiweißverbindungen gerichtet sind, die in der Leberzelle liegen. Die AMAs stellen einen die Krankheit beweisenden Indikator dar.

Untersuchungsmethoden zur Abgrenzung von PBC und anderen chronischen Lebererkrankungen
Methode Begründung/Ausschluss
Ultraschall Tumore, Gallengangsteine, Pfortaderhochdruck
Retrograde Gallengangdarstellung (ERCP) Primär sklerosierende Cholangitis, Gallengangssteine
Typische Antikörper im Blut Autoimmune chronische Hepatitis
Leberfunktionstest im Blut Leberzirrhose, Erkennung der augenblicklichen Leberfunktion


Damit der Arzt entscheiden kann, ob bei seinem PBC- Patienten noch eine medikamentöse Therapie sinnvoll ist, ob bereits an eine Transplantation gedacht werden muss oder ob nicht doch noch eine andere Leberkrankheit vorliegt, sind noch einige zusätzliche Untersuchungen erforderlich (Tab. 3).

Ob vor Therapiebeginn eine Leberpunktion und mikroskopische (histologische) Untersuchung des Lebergewebes erforderlich ist, ist umstritten. Wir empfehlen sie für die Primärdiagnose, für die Verlaufskontrolle halten wir sie für überflüssig. Bei der Leberpunktion handelt es sich um einen wenig belastenden Eingriff. Früher wurde die Punktion ambulant durchgeführt, aus rechtlichen Gründen erfolgt sie heute meist stationär.

Behandlung der Primär biliären Zirrhose

Die PBC kann in den frühen Krankheitsstadien medikamentös behandelt werden. Liegt aber schon eine komplette Leberzirrhose mit eingeschränkter Leberfunktion vor, so hilft nur noch die Lebertransplantation.

Medikamentöse Therapie

1985 haben wir in der Medizinischen Klinik II der Universitätsklinik Frankfurt am Main weltweit zum ersten Mal über den positiven Effekt von Ursodesoxycholsäure (UDC) in der Behandlung der primär biliären Zirrhose berichtet 1. Der positive Effekt wurde rein zufällig entdeckt, als wir bei Patienten mit chronischer Leberentzündung Gallensteine mit UDC auflösen wollten, da alle Patienten die operative Entfernung der Gallenblase abgelehnt hatten. Obwohl UDC damals bei chronischen Leberentzündungen wegen einer eventuellen Leberschädigung verboten war, haben wir die Behandlung mit Einverständnis der Patienten durchgeführt, da ihnen ja geholfen werden musste. Das Ergebnis war überraschend: bei allen Patienten besserten sich die Leberwerte nach wenigen Wochen drastisch und stiegen nach Auflösung der Gallensteine und Beendigung der UDC- Behandlung wieder an.

Von 1979 an behandelten wir dann sechs Patienten mit primär biliärer Zirrhose, zwei mit primär sklerosierender Cholangitis (eine andere, mit Gallestau und Entzündung an den Gallengängen einhergehende Leberkrankheit) und zwei Patienten mit Caroli- Syndrom (Aussackungen der Gallengänge in der Leber) mit Ursodesoxycholsäure1. Die Ergebnisse waren noch besser als bei den o. g. Patienten mit chronischer Hepatitis. Der Juckreiz verschwand, die Entzündungszeichen besserten sich innerhalb von 6- 8 Wochen um bis zu 80%, die den Gallestau anzeigende alkalische Phosphatase um 50% und IgM um 30%. Manche Patienten fühlten sich "wie neugeboren".

Ursodesoxycholsäure-Präparate
Name/Inhalt Dosierung
Cholofalk®
Kapseln / 250 mg
10-15 mg/kg täglich
meist 2-3 Kapseln
Cholit-Ursan®
Kapseln / 250 mg
10-15 mg/kg täglich
meist 2-3 Kapseln
Ursochol - 150®
tabletten / 150 mg
10-15 mg/kg täglich
meist 2-4 Tabletten


Die veröffentlichten Ergebnisse wurden zunächst nicht zur Kenntnis genommen, obwohl es sich um eine erfolgreiche Therapie zu handeln schien, die allen anderen Therapieversuchen weit überlegen war. Eine besonders positive Beobachtung war die, dass UDC ohne jegliche Nebenwirkungen eingenommen werden konnte. Nachdem wir unsere Ergebnisse 1985 veröffentlicht hatten, wurden sie 1986 von einer kanadischen 2 und 1987 von einer französischen Arbeitsgruppe 3 bestätigt. Heute ist die Behandlung mit Ursodesoxycholsäure für Patienten mit primär biliärer Zirrhose die Therapie der Wahl (Tab.4). Die Durchführung der Behandlung ist sehr einfach, täglich werden 2- 3 Kapseln (10 mg/kg Körpergewicht) Ursodesoxycholsäure zu jeweils 250 mg mit etwas Wasser eingenommen.

Ergebnisse der medikamentösen Therapie

Bei regelmäßiger Einnahme des Medikamentes verbessern sich bei allen Patienten die Laborwerte. Bei 30% der Patienten kommt es nach 2- 3 Jahren sogar zu einer völligen Normalisierung und auch im Lebergewebe selbst nehmen die entzündlichen Veränderungen ab. Eine vollständige Ausheilung der Krankheit wurde trotz dieser hervorragenden Ergebnisse allerdings noch nicht beschrieben. Bei Patienten, die wir teilweise bis zu 12 Jahre mit UDC behandelt haben, stiegen die Laborwerte sofort wieder an, wenn die Therapie unterbrochen wurde. Das heißt für den Kranken, dass er UDC lebenslang einnehmen muss und auch kann, da selbst bei 12- jähriger Dauertherapie noch keine Nebenwirkungen beobachtet wurden.

Bei 70% der Patienten bessern sich zwar die Symptome und die Labordaten um 30- 60%, sie normalisieren sich aber nicht. Ob sich die Werte, wie bei der o.g. Gruppe völlig normalisieren werden, kann man heute noch nicht sagen, vielleicht ist das erst nach 6- oder 10jähriger Behandlung der Fall. Jedenfalls führt UDC aber auch bei ihnen zu einer deutlichen Verlangsamung des entzündlichen Prozesses.

Für den Kranken ist nicht nur der Rückgang der Laborwerte beeindruckend, sondern besonders auch das bei 70% der Behandelten Verschwinden des Juckreizes. Die häufig beobachteten unbestimmten Oberbauchbeschwerden hören bei allen Patienten auf, Gelenkbeschwerden bei 50- 60%.

Insgesamt kann man also sagen, dass die medikamentöse Therapie mit Ursodesoxycholsäure den Krankheitsverlauf gegenüber allen anderen Therapieversuchen wesentlich verbessert hat. Dem entsprechend ist eine gemeinsame amerikanische, kanadische und französische Studie 4 (Tab.5), die Behandlungsergebnisse von über 500 Patienten ausgewertet hat, zu dem Ergebnis gekommen, dass die mit Ursodesoxycholsäure behandelten Patienten eine bessere Lebenserwartung haben als die unbehandelten, und dass das Zeitintervall bis zu einer doch noch notwendig gewordenen Lebertransplantation signifikant verlängert wird.

Ergebnisse einer Studie bei PBC (F, USA, CAN)
Patientenzahl 553
davon 276 Ursodesoxycholsäure 13 - 15 mg/kg tgl. 277 Placebo
Behandlungszeit 4 Jahre
Ergebnisse
UDC- Gruppe
Placebo- Gruppe

Transplantation oder Tod

47
68

p<0,001
Lebenserwartung durch UDC verlängert

Kombinationsbehandlung

Unsere Arbeitsgruppe, aus der die UDC- Behandlung hervorgegangen ist und die die größte Erfahrung mit dieser Krankheit hat, überschaut jetzt einen Zeitraum von etwa 18 Jahren medikamentöser Therapie. In dieser Zeit hat es immer wieder Patienten gegeben, die schlechter auf die UDC- Behandlung ansprachen und bei denen sich auch der histologische Befund der Leber nicht besserte. Da es sich bei der PBC um eine sog. Autoimmunkrankheit handelt, also eine Krankheit bei der der Organismus das eigene Lebergewebe zerstört, haben wir Ursodesoxycholsäure mit Glucocorticoiden (im Volksmund "Cortison") kombiniert 5. Glucocorticoide haben bei Autoimmunkrankheiten eine hervorragende Wirkung, eigenartigerweise aber nicht bei der primär biliären Zirrhose. Gibt man aber Glucocorticoide zusammen mit Ursodesoxycholsäure, so besserte sich jetzt neben den Laborwerten besonders der histologische Befund der Leber.

Glucocorticoide haben bekannterweise einige Nebenwirkungen, wie z.B. Hautausschlag (Akne), Gewichtszunahme durch Einlagerung von Wasser und gelegentlich auch einen Diabetes mellitus. Diese Nebenwirkungen treten nur dann auf, wenn die Glucocorticoide nach der Aufnahme im Darm an der Leber vorbei in den großen Blutkreislauf gelangen und dann in anderen Organen wirksam werden.

Um diese Nebenwirkungen zu vermeiden, erproben wir zur Zeit einen Abkömmling der Glucocorticoide, das Budesonid, das zu etwa 90% in der Leber abgefangen wird, dort zusammen mit UDC wirkt, aber nicht in die anderen Organe gelangt. Erste Ergebnisse an 40 Patienten haben gezeigt, dass die Kombination Ursodesoxycholsäure / Budesonid der Einfachtherapie überlegen ist (Ursodesoxycholsäure 10- 15 mg pro kg Körpergewicht täglich, Budesonid 3 mal täglich 3 mg) 6.

Lebertransplantation

Die medikamentöse Behandlung kann die Lebertransplantation offenbar aber nicht ersetzen: erstere wird bei Frühformen der PBC eingesetzt, letztere bei der fortgeschrittenen Zirrhose, wenn eine Besserung der Leberfunktion nicht mehr zu erwarten ist. Der richtige Zeitpunkt der Transplantation muss vom Chirurgen und Internisten gemeinsam festgelegt werden. Zwar hoffen wir, dass man mit der medikamentösen Therapie die Lebertransplantation eines Tages vielleicht vermeiden kann, doch sind wir von diesem Ziel noch sehr weit entfernt.

Zusammenfassung

Die 1985 in die Behandlung der primär biliären Zirrhose eingeführte Ursodesoxycholsäure stellt heute das Medikament der Wahl dar. Sie verbessert die Laborwerte, den histologischen Befund und führt zur Lebensverlängerung. Da aber nicht alle Patienten gleich gut auf die Behandlung ansprechen, wird zur Zeit nach neuen, wirkungsvolleren Therapiemaßnahmen gesucht.

Erste Berichte Über die Kombination von Ursodesoxycholsäure mit Glucocorticoiden waren positiv, weitere Ergebnisse sind aber abzuwarten, bevor die Kombinationstherapie routinemäßig eingesetzt wird. Für Patienten mit kompletter Leberzirrhose und nachlassender Leberfunktion bleibt die Lebertransplantation, die die Lebenserwartung verlängert und ein Leben bei voller Leistungsfähigkeit ermöglicht.

Prof. Dr. Ulrich Leuschner

 

Quellen

  1. David R., Kurtz W., Strohm W.D., Leuschner U.; Die Wirkung von Ursodesoxycholsäure bei chronischen Leberkrankheiten. Eine Pilotstudie. Z Gastroenterol. 1985; 23: 420 (Abstr.)
  2. Fisher M.M., Paradine M.E.; Influence of ursodeoxycholic acid (UDCA) on biochemical parameters in cholestatic liver diseases. Gastroenterology 1986; 90: 1725 (Abstr.)
  3. Poupon R, Chrétien Y, Poupon RE, Ballet F et al.; Is ursodeoxycholic acid an effective treatment of primary biliary cirrhosis? Lancet 1987; 834- 836
  4. Heathcote E.J., Lindor K.D., Poupon R., Cauch- Dudek K. et al.; Combined analysis of French, American and Canadian randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid therapy in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1995; 108: 1082 (Abstr.)
  5. Leuschner M., Güüldütuna S., You T., Hübner K. et al.; Ursodeoxycholic acid and prednisolone in the treatment of early stages of primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1996; 25: 49- 57
  6. Leuschner M., Maier K.- P., Schlichting J., Strahl S. et akl.; Oral budesonide and ursodeoxycholic acid treatment of primary biliary cirrhosis: Results od a prospective double- blind trial. Gastroenterology 1999; 117: 918- 925

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Telefon: 02302/1798991
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E-Mail: geschaeftsstelle(at)lebertransplantation.de

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